Pembrolizumab (Anti-PD-1) und AMG386 (Angiopoietin-2 (Ang-2) bei Patienten mit fortgeschrittenem solidem Tumor

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
• Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben.

• In der Dosiseskalation (Phase I) müssen die Patienten eine histologisch oder zytologisch bestätigte metastatische Erkrankung eines soliden Tumors haben, der unheilbar ist und eines der folgenden Kriterien erfüllt:

  • Hat nach mindestens einer Linie einer wirksamen systemischen Therapie ein Fortschreiten der Krankheit gezeigt. Eine vorherige Behandlung mit Anti-CTLA-4-Antikörper (einschließlich Ipilimumab) ist zulässig ODER
  • Für die es keine wirksame Therapie gibt
• Bei der Dosiserweiterung (Teil 2) müssen Patienten ein histologisch oder zytologisch bestätigtes inoperables oder metastasiertes Melanom, Nierenzellkarzinom, Eierstockkrebs oder Darmkrebs haben.
• Nierenzellpatienten müssen mindestens einen früheren VEGF-TKI gehabt haben.
• Patienten mit Eierstockkrebs müssen gegenüber einer Platintherapie resistent sein (d. h. innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Platintherapie).
• Patienten mit kolorektalem Karzinom sollten unter mindestens einer Behandlung mit Fluorouracil plus Irinotecan oder Oxaliplatin progredient sein.
• Patienten mit Melanomen sollten eine inoperable oder metastasierte Erkrankung haben. Melanompatienten mit BRAF-V600E- oder V600K-Mutation-positivem Melanom, die zuvor einen BRAF-Inhibitor mit oder ohne MEK-Inhibitor erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt.
• In der Dosiserweiterungskohorte sollten die Patienten bereit sein, Gewebe aus einer neu gewonnenen Stanz- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion (vor der Behandlung) und einer Nachbehandlungsbiopsie bereitzustellen. Neu erhalten ist definiert als eine Probe, die bis zu 6 Wochen (42 Tage) vor Beginn der Behandlung an Tag 1 entnommen wurde. Patienten, für die keine neu erhaltenen Proben bereitgestellt werden können (z. B. unzugänglich, Sicherheitsbedenken oder nicht bereit, sich einer Biopsie zu unterziehen ) darf ein archiviertes Exemplar nur nach Zustimmung des Sponsors einreichen. Etwa in der Mitte der Induktionsphase, etwa 6 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung (irgendwann zwischen Tag 8 von Zyklus 2 und Tag 1 von Zyklus 3), wird während der Behandlung eine Biopsie entnommen.
• Bis zu 28 Tage vor Behandlungsbeginn einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala (siehe Anhang A) haben
• Nachweis einer angemessenen Organfunktion gemäß Tabelle 1, alle Screening-Labore sollten bis zu 28 Tage vor Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
• System Laborwert

• Hämatologisch

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /μl
  • Blutplättchen ≥100.000 / μl
  • Hämoglobin ≥9 g/dl oder ≥5,6 mmol/l ohne Transfusions- oder EPO-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach Beurteilung)

• Nieren

  – Serumkreatinin ODER Gemessen oder ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER berechnete Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln (GFR kann auch anstelle von > 1,5 x ULN-Kreatinin oder CrCl in der Einrichtung verwendet werden)

• Leber

  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN bei Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN bei Probanden mit Lebermetastasen
  • Albumin >2,5 mg/dl

• Gerinnung

  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Therapie als oder Prothrombinzeit (PT), solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält (aPTT) eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.
• Negatives Protein bei Screening-Urinanalyse
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 24 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (Abschnitt 5.11.2) müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 5.11.2 – Empfängnisverhütung beschrieben. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung ist
• Männliche Probanden im gebärfähigen Alter (Abschnitt 5.11.2) müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 5.11.2 beschrieben. Empfängnisverhütung, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.
• Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

Ausschlusskriterien:

• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche, einschließlich Personen, die mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV) infiziert sind.
• Erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
• Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).
• Patienten mit Neuropathie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
• Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. -Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
• Läsionen, bei denen ein erhöhtes Blutungsrisiko vermutet wird, wie z. B. Darmbeteiligung mit Tumor, der in die Darmwand eindringt oder die intraluminale Komponente des Darms durch Bildgebung oder direkte Visualisierung oder zentrale Lungenläsionen betrifft.
• Ulzerierte Hautläsionen
• Schlecht kontrollierte Hypertonie als definierter Blutdruck > 150/100 mmHg oder SBD > 180 mmHg bei DBP < 90 mmHg bei mindestens 2 wiederholten Bestimmungen an verschiedenen Tagen innerhalb von 3 Monaten vor Studieneinschluss.
• Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung von Myokardinfarkt, schwerer/instabiler Angina pectoris, CABG, NYHA Klasse III oder IV CHF, Schlaganfall oder TIA.
• Anamnese innerhalb von 3 Monaten vor der Behandlung von gastrointestinalen Blutungen/Blutungen Grad 3-4, behandlungsresistenter Magengeschwüre, erosiver Ösophagitis oder Gastritis, infektiöser oder entzündlicher Darmerkrankung, Divertikulitis, Lungenembolie oder anderen unkontrollierten thromboembolischen Ereignissen.
• Patienten, die nach einer größeren Operation weniger als 4 Wochen postoperativ sind.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pembrolizumab und Trebananib zurückzuführen sind, einschließlich Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf bakteriell produzierte Proteine.
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Behandlung innerhalb von 30 Tagen vor Aufnahme/Randomisierung mit starken Immunmodulatoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemisches Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Azathioprin, Rapamycin, Thalidomid und Lenalidomid.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, interstitielle Lungenerkrankung oder aktive, nicht infektiöse Pneumonitis, Nephritis, Pankreatitis, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Patienten mit Eierstockkrebs und Darmkrebs, die zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Antikörper behandelt wurden. Melanom- und Nierenzellkarzinompatienten, die zuvor Anti-PD-1- oder Ant-PD-L1- oder CTLA-4-Antikörper erhalten haben, dürfen teilnehmen.
• Hat Trebananib oder eine andere gegen Angiopoietin-2 gerichtete Therapie erhalten (eine vorherige Behandlung mit Bevacizumab ist kein Ausschlusskriterium)
• Hat aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.