Pembrolizumab (Anti-PD-1) a AMG386 (Angiopoetin-2 (Ang-2) u pacientů s pokročilým solidním nádorem

Kritéria pro zařazení:

• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
• Být ve věku ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
• Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1.

• Při eskalaci dávky (fáze I) musí mít pacienti histologicky nebo cytologicky potvrzené metastatické onemocnění z jakéhokoli solidního nádoru, který je neléčitelný a splňuje jedno z následujících kritérií:

  • Prokázal progresi onemocnění po alespoň jedné linii účinné systémové terapie. Předchozí léčba anti-CTLA-4 protilátkou (včetně ipilimumabu) je přípustná NEBO
  • Pro které účinná terapie neexistuje
• Při rozšíření dávky (část 2) musí mít pacientky histologicky nebo cytologicky potvrzený neresekabilní nebo metastatický melanom, renální buněčný karcinom, ovariální karcinom nebo kolorektální karcinom.
• Pacienti s renálními buňkami museli mít alespoň jeden předchozí VEGF TKI.
• Pacientky s rakovinou vaječníků musí být rezistentní na léčbu platinou (tj. do 6 měsíců od poslední léčby platinou).
• U pacientů s kolorektálním karcinomem by měla progredovat alespoň jedna léčba obsahující fluorouracil plus irinotekan nebo oxaliplatinu.
• Pacienti s melanomem by měli mít neresekovatelné nebo metastatické onemocnění. Vhodné jsou pacienti s melanomem s melanomem s pozitivní mutací BRAF V600E nebo V600K, kteří dříve dostávali inhibitor BRAF s inhibitorem MEK nebo bez něj.
• V kohortě s rozšířením dávky by pacienti měli být ochotni poskytnout tkáň z nově získané jádrové nebo excizní biopsie nádorové léze (před léčbou) a biopsie po léčbě. Nově získaný je definován jako vzorek získaný do 6 týdnů (42 dní) před zahájením léčby v den 1. Pacienti, kterým nelze poskytnout nově získané vzorky (např. jsou nedostupní, mají obavy o bezpečnost subjektu nebo nechtějí podstoupit biopsii ) může odevzdat archivovaný exemplář pouze se souhlasem sponzora. Biopsie během léčby bude odebrána přibližně v polovině období indukce, přibližně 6 týdnů od začátku studijní léčby (někdy mezi cyklem 2, dnem 8 - cyklem 3, dnem 1).
• Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na stupnici výkonnosti ECOG (viz příloha A) až 28 dní před zahájením léčby
• Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce 1, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny až 28 dní před zahájením léčby.
• Systémová laboratorní hodnota

• Hematologické

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500 /mcL
  • Krevní destičky ≥100 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥9 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na EPO (do 7 dnů od posouzení)

• Renální

  – Sérový kreatinin NEBO naměřený nebo ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu (GFR lze také použít místo > 1,5 násobku institucionálního ULN kreatininu nebo CrCl)

• Jaterní

  • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN NEBO Přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN NEBO ≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami
  • Albumin >2,5 mg/dl

• Koagulace

  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává terapii nebo protrombinový čas (PT), pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává (aPTT) antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu.
• Negativní protein při screeningové analýze moči
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenský test v séru do 24 hodin před podáním první dávky studovaného léku.
• Subjekty ve fertilním věku (část 5.11.2) musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce, jak je uvedeno v části 5.11.2 - Antikoncepce, po dobu studie až do 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Abstinence je přijatelná, pokud je to obvyklý životní styl a preferovaná antikoncepce
• Muži s reprodukčním potenciálem (oddíl 5.11.2) musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, jak je uvedeno v části 5.11.2- Antikoncepce, počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.
• Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

Kritéria vyloučení:

• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
• Má diagnózu imunodeficience včetně subjektů infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV).
• Dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
• Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.
• Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.
• Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii.
• Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musel se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. -Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
• Léze, u kterých je podezření, že jsou vystaveny vyššímu riziku krvácení, jako je postižení střev s nádorem, který invaduje do stěny střeva nebo zahrnuje intraluminální složku střeva pomocí zobrazení nebo přímé vizualizace nebo centrálních plicních lézí.
• Ulcerované kožní léze
• Špatně kontrolovaná hypertenze, jak je definována TK > 150/100 mmHg nebo SBP > 180 mmHg, když DBP < 90 mmHg, při alespoň 2 opakovaných stanoveních v různých dnech během 3 měsíců před zařazením do studie.
• Anamnéza do 6 měsíců před léčbou infarktu myokardu, těžké/nestabilní anginy pectoris, CABG, NYHA třídy III nebo IV CHF, cévní mozkové příhody nebo TIA.
• Anamnéza do 3 měsíců před léčbou krvácení/hemoragie GI stupně 3-4, peptického vředového onemocnění rezistentního na léčbu, erozivní ezofagitidy nebo gastritidy, infekčního nebo zánětlivého onemocnění střev, divertikulitidy, plicní embolie nebo jiné nekontrolované tromboembolické příhody.
• Pacienti, kteří jsou méně než 4 týdny po operaci po velké operaci.
• Alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pembrolizumab a trebananib, včetně anamnézy alergických reakcí na bakteriálně produkované proteiny.
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Léčba během 30 dnů před zařazením/randomizací silnými imunitními modulátory včetně, ale bez omezení, systémového cyklosporinu, takrolimu, sirolimu, mykofenolát mofetilu, methotrexátu, azathioprinu, rapamycinu, thalidomidu a lenalidomidu.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitida, nefritida, pankreatitida, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování studijních požadavků.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
• Pacientka s rakovinou vaječníků a kolorektálním karcinomem, která byla předtím léčena protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2. Zúčastnit se mohou pacienti s melanomem a karcinomem ledvin, kteří dříve dostávali protilátky anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 nebo CTLA-4.
• Dostal(a) trebananib nebo jinou léčbu zaměřenou na angiopoetin-2 (předchozí léčba bevacizumabem není vylučovacím kritériem)
• Má aktivní hepatitidu B (např. reaktivní HBsAg) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.