Pembrolizumab (Anti-PD-1) e AMG386 (Angiopoietin-2 (Ang-2) in pazienti con tumore solido avanzato

Criterio di inclusione:

• Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo.
• Avere ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1.

• Nell'aumento della dose (fase I), i pazienti devono avere una malattia metastatica confermata istologicamente o citologicamente da qualsiasi tumore solido che sia incurabile e soddisfi uno dei seguenti criteri:

  • Ha dimostrato la progressione della malattia dopo almeno una linea di terapia sistemica efficace. È consentito un precedente trattamento con anticorpi anti-CTLA-4 (incluso ipilimumab) OPPURE
  • Per cui non esiste una terapia efficace
• Nell'espansione della dose (parte 2), i pazienti devono avere un melanoma non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente, carcinoma a cellule renali, carcinoma ovarico o carcinoma colorettale.
• I pazienti con cellule renali devono aver avuto almeno un precedente TKI VEGF.
• Le pazienti con carcinoma ovarico devono essere resistenti alla terapia con platino (es. entro 6 mesi dall'ultima terapia con platino).
• I pazienti con cancro del colon-retto dovrebbero essere progrediti con almeno un regime contenente fluorouracile più irinotecan o oxaliplatino.
• I pazienti con melanoma dovrebbero avere una malattia non resecabile o metastatica. Sono ammissibili i pazienti affetti da melanoma con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600E o V600K che hanno precedentemente ricevuto un inibitore BRAF con o senza un inibitore MEK).
• Nella coorte di espansione della dose i pazienti devono essere disposti a fornire tessuto da una biopsia centrale o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale (pre-trattamento) e biopsia post-trattamento. Per neo-ottenuto si intende un campione ottenuto fino a 6 settimane (42 giorni) prima dell'inizio del trattamento il giorno 1. Pazienti per i quali non è possibile fornire campioni appena ottenuti (ad es. ) possono presentare un esemplare archiviato solo previo accordo dello Sponsor. Una biopsia durante il trattamento verrà raccolta approssimativamente a metà del periodo di induzione, circa 6 settimane dall'inizio del trattamento in studio (tra il giorno 8 del ciclo 2 e il giorno 1 del ciclo 3).
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG (vedi Appendice A) fino a 28 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella Tabella 1, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti fino a 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Valore del laboratorio di sistema

• Ematologico

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500 /mcL
  • Piastrine ≥100.000/mcL
  • Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L senza trasfusioni o dipendenza da EPO (entro 7 giorni dalla valutazione)

• Renale

  --Creatinina sierica OPPURE Misurata o ≤1,5 ​​X limite superiore della norma (ULN) OPPURE calcolataa clearance della creatinina ≥60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto di > 1,5 X creatinina ULN istituzionale o CrCl)

• Epatico

  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN O Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche
  • Albumina >2,5 mg/dL

• Coagulazione

  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia come o tempo di protrombina (PT) purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante (aPTT) purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.
• Proteina negativa all'analisi delle urine di screening
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 24 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile (Sezione 5.11.2) devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 5.11.2 - Contraccezione, per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• L'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita
• I soggetti di sesso maschile in età fertile (Sezione 5.11.2) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 5.11.2- Contraccezione, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.
• L'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

Criteri di esclusione:

• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• Ha una diagnosi di immunodeficienza compresi i soggetti infetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
• - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.
• I soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
• Se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. -Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
• Lesioni sospettate di essere ad alto rischio di sanguinamento come coinvolgimento intestinale con tumore che invade la parete intestinale o coinvolge la componente intraluminale dell'intestino mediante imaging o visualizzazione diretta o lesioni polmonari centrali.
• Lesioni cutanee ulcerate
• Ipertensione scarsamente controllata come definita BP> 150/100 mmHg o SBP> 180 mmHg quando DBP <90 mmHg, su almeno 2 determinazioni ripetute in giorni separati entro 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio.
• Anamnesi nei 6 mesi precedenti al trattamento di infarto del miocardio, angina pectoris grave/instabile, CABG, CHF di classe NYHA III o IV, ictus o TIA.
• Anamnesi nei 3 mesi precedenti al trattamento di sanguinamento/emorragia gastrointestinale di grado 3-4, ulcera peptica resistente al trattamento, esofagite erosiva o gastrite, malattia infettiva o infiammatoria intestinale, diverticolite, embolia polmonare o altro evento tromboembolico incontrollato.
• Pazienti che sono meno di 4 settimane post-operatorie dopo un intervento chirurgico maggiore.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pembrolizumab e trebananib inclusa storia di reazioni allergiche a proteine ​​prodotte da batteri.
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Trattamento entro 30 giorni prima dell'arruolamento/randomizzazione con forti immunomodulatori inclusi ma non limitati a ciclosporina sistemica, tacrolimus, sirolimus, micofenolato mofetile, metotrexato, azatioprina, rapamicina, talidomide e lenalidomide.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva, nefrite, pancreatite, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che potrebbero limitare il rispetto dei requisiti di studio.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Pazienti con carcinoma ovarico e carcinoma del colon-retto che hanno ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2. I pazienti con melanoma e carcinoma a cellule renali che hanno ricevuto in precedenza anticorpi anti-PD-1 o anti-PD-L1 o CTLA-4 possono partecipare.
• Ha ricevuto trebananib o un'altra terapia diretta con angiopoietina-2 (il trattamento precedente con bevacizumab non è un criterio di esclusione)
• Ha l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.