Пембролизумаб (анти-PD-1) и AMG386 (ангиопоэтин-2 (Ang-2) у пациентов с прогрессирующей солидной опухолью

Критерии включения:

• Быть готовым и способным дать письменное информированное согласие на исследование.
• Быть ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1.

• При повышении дозы (Фаза I) пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное метастатическое заболевание любой солидной опухоли, которая является неизлечимой и соответствует одному из следующих критериев:

  • Продемонстрировано прогрессирование заболевания после как минимум одной линии эффективной системной терапии. Допустимо предварительное лечение антителами к CTLA-4 (включая ипилимумаб) ИЛИ
  • Для которых не существует эффективной терапии
• При расширении дозы (часть 2) пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную нерезектабельную или метастатическую меланому, почечно-клеточный рак, рак яичников или колоректальный рак.
• Пациенты с почечными клетками должны иметь по крайней мере один предшествующий ИТК VEGF.
• Пациенты с раком яичников должны быть резистентны к терапии препаратами платины (т.е. в течение 6 месяцев после последней платинотерапии).
• Пациенты с колоректальным раком должны были прогрессировать по крайней мере на одной схеме, содержащей фторурацил плюс иринотекан или оксалиплатин.
• Пациенты с меланомой должны иметь неоперабельное или метастатическое заболевание. Пациенты с меланомой с меланомой с положительной мутацией BRAF V600E или V600K, которые ранее получали ингибитор BRAF с ингибитором MEK или без него), имеют право на участие.
• В когорте увеличения дозы пациенты должны быть готовы предоставить ткань из недавно полученной центральной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения (до лечения) и биопсии после лечения. Вновь полученный определяется как образец, полученный за 6 недель (42 дня) до начала лечения в 1-й день. Пациенты, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы (например, недоступные, связанные с безопасностью или не желающие проходить биопсию). ) может представить архивный образец только по согласованию со Спонсором. Биопсия во время лечения будет взята примерно в середине индукционного периода, примерно через 6 недель после начала исследуемого лечения (где-то между 8-м днем ​​цикла 2 и 1-м днем ​​цикла 3).
• Иметь статус 0 или 1 по шкале эффективности ECOG (см. Приложение A) в течение 28 дней до начала лечения.
• Демонстрация адекватной функции органов, как определено в таблице 1, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены за 28 дней до начала лечения.
• Системная лабораторная ценность

• Гематологический

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л без трансфузий или зависимости от ЭПО (в течение 7 дней после оценки)

• почечная

  -- Креатинин сыворотки ИЛИ измеренный или ≤1,5 ​​X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ рассчитанный клиренс креатинина ≥60 мл/мин для субъектов с уровнями креатинина (СКФ также может использоваться вместо > 1,5 X ВГН учреждения или CrCl)

• печеночный

  • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ВГН ИЛИ ≤ 5 X ВГН для субъектов с метастазами в печень
  • Альбумин > 2,5 мг/дл

• Коагуляция

  • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​х ВГН, если только субъект не получает терапию, как или протромбиновое время (ПВ), пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
  • Активированное частичное тромбопластиновое время ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает (аЧТВ) антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
• Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с установленным стандартом.
• Отрицательный белок при скрининговом анализе мочи
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 24 часов до получения первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты женского пола детородного возраста (раздел 5.11.2) должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции, как указано в разделе 5.11.2 «Контрацепция», в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительная контрацепция.
• Субъекты мужского пола с репродуктивным потенциалом (раздел 5.11.2) должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, как указано в разделе 5.11.2- Контрацепция, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.
• Воздержание приемлемо, если это обычный образ жизни и предпочитаемая контрацепция для субъекта.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Имеет диагноз иммунодефицита, в том числе у субъектов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
• Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня 1 исследования или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1 или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.
• Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
• Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. - Исключения включают базально-клеточный рак кожи или плоскоклеточный рак кожи, который подвергся потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Поражения с подозрением на повышенный риск кровотечения, такие как поражение кишечника опухолью, которая проникает в стенку кишечника или вовлекает внутрипросветный компонент кишечника при визуализации или прямой визуализации, или центральные легочные поражения.
• Язвенные поражения кожи
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия, определяемая как АД > 150/100 мм рт. ст. или САД > 180 мм рт. ст. при ДАД < 90 мм рт. ст., как минимум при 2 повторных определениях в разные дни в течение 3 месяцев до включения в исследование.
• В анамнезе в течение 6 месяцев до лечения инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное шунтирование, ЗСН III или IV класса по NYHA, инсульт или ТИА.
• В анамнезе в течение 3 месяцев до лечения желудочно-кишечного кровотечения/кровоизлияния 3-4 степени, резистентной к лечению язвенной болезни, эрозивного эзофагита или гастрита, инфекционного или воспалительного заболевания кишечника, дивертикулита, легочной эмболии или другого неконтролируемого тромбоэмболического явления.
• Пациенты, у которых менее 4 недель после операции после обширной операции.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу пембролизумабу и требанибу, включая аллергические реакции на белки, продуцируемые бактериями.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Лечение в течение 30 дней до включения/рандомизации сильными иммуномодуляторами, включая, помимо прочего, системный циклоспорин, такролимус, сиролимус, микофенолата мофетил, метотрексат, азатиоприн, рапамицин, талидомид и леналидомид.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, интерстициальное заболевание легких или активный неинфекционный пневмонит, нефрит, панкреатит, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Пациенты с раком яичников и колоректальным раком, ранее получавшие терапию антителами анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2. К участию допускаются пациенты с меланомой и почечно-клеточным раком, получившие ранее антитела против PD-1, ant-PD-L1 или CTLA-4.
• Получал требананиб или другую терапию, направленную на ангиопоэтин-2 (предварительное лечение бевацизумабом не является критерием исключения)
• Имеет активный гепатит В (например, реактивный HBsAg) или гепатит С (например, обнаружена РНК ВГС [качественно]).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.