派姆单抗（抗 PD-1）和 AMG386（血管生成素 2 (Ang-2)）治疗晚期实体瘤患者

纳入标准：

• 愿意并能够为试验提供书面知情同意书。
• 在签署知情同意书之日年满 18 岁。
• 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。

• 在剂量递增（第一阶段）中，患者必须有组织学或细胞学证实的来自任何无法治愈的实体瘤的转移性疾病，并且满足以下标准之一：

  • 已证明在至少一种有效的全身治疗后疾病进展。 允许先前使用抗 CTLA-4 抗体（包括易普利姆玛）治疗或
  • 不存在有效疗法的
• 在剂量扩展（第 2 部分）中，患者必须具有经组织学或细胞学证实的不可切除或转移性黑色素瘤、肾细胞癌、卵巢癌或结直肠癌。
• 肾细胞患者必须至少接受过一次 VEGF TKI。
• 卵巢癌患者必须对铂类疗法（即 最后一次铂类治疗后 6 个月内）。
• 结直肠癌患者应该在至少一种含氟尿嘧啶加伊立替康或奥沙利铂的治疗方案中取得进展。
• 黑色素瘤患者应患有不可切除或转移性疾病。 患有 BRAF V600E 或 V600K 突变阳性黑色素瘤的黑色素瘤患者既往接受过 BRAF 抑制剂联合或不联合 MEK 抑制剂的治疗）符合条件。
• 在剂量扩展队列中，患者应该愿意提供来自新获得的肿瘤病变核心或切除活检（治疗前）和治疗后活检的组织。 新获得的标本定义为在第 1 天开始治疗前最多 6 周（42 天）获得的标本。 ) 只能在赞助商同意的情况下提交存档样本。 将在诱导期的大约一半时间收集治疗中的活组织检查，即研究治疗开始后约 6 周（第 2 周期第 8 天至第 3 周期第 1 天之间的某个时间）。
• 在治疗开始前 28 天，ECOG 体能量表（见附录 A）的体能状态为 0 或 1
• 证明表 1 中定义的足够器官功能，所有筛查实验室应在治疗开始前最多 28 天进行。
• 系统实验室值

• 血液学

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500 /mcL
  • 血小板≥100,000 / mcL
  • 血红蛋白≥9 g/dL 或≥5.6 mmol/L，无输血或 EPO 依赖（评估后 7 天内）

• 肾脏

  --血清肌酐或测量或≤1.5 X 正常上限 (ULN) 或计算肌酐清除率≥60 毫升/分钟的受试者具有肌酐水平（GFR 也可用于代替 > 1.5 X 机构 ULN 肌酐或 CrCl）

• 肝脏

  • 血清总胆红素 ≤ 1.5 X ULN 或直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN 或 ≤ 5 X ULN 对于有肝转移的受试者
  • 白蛋白 >2.5 毫克/分升

• 凝血

  • 国际标准化比值 (INR) ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受治疗或凝血酶原时间 (PT)，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂的预期使用治疗范围内
  • 活化的部分凝血活酶时间≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受 (aPTT) 抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 应根据机构标准计算肌酐清除率。
• 筛查尿液分析呈阴性蛋白
• 有生育能力的女性受试者应在接受首次研究药物治疗前 24 小时内进行阴性血清妊娠试验。
• 有生育潜力的女性受试者（第 5.11.2 节）必须愿意在研究过程中使用第 5.11.2 节 - 避孕中概述的适当避孕方法，直至最后一次研究药物给药后 120 天。 如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的治疗医生。
• 如果这是通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的
• 具有生殖潜力的男性受试者（第 5.11.2 节）必须同意使用第 5.11.2 节中概述的适当避孕方法- 避孕，从第一剂研究治疗开始到最后一剂研究治疗后 120 天。
• 如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。

排除标准：

• 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。
• 诊断为免疫缺陷，包括感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的受试者。
• 在第一次试验治疗前 7 天内接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
• 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。
• 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或因先前使用药物引起的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。
• ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
• 如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 - 例外情况包括皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌（已接受潜在治愈性治疗）或原位宫颈癌。
• 疑似出血风险较高的病变，例如肠道受累肿瘤侵入肠壁或通过影像学或直接可视化或中央肺部病变累及肠腔内成分。
• 溃疡性皮肤病变
• 控制不佳的高血压定义为 BP > 150/100 mmHg，或 SBP > 180 mmHg 当 DBP < 90 mmHg，在研究登记前 3 个月内的不同日期至少重复测定 2 次。
• 治疗心肌梗塞、严重/不稳定心绞痛、CABG、NYHA III 级或 IV 级 CHF、中风或 TIA 之前 6 个月内的病史。
• 3-4 级胃肠道出血/出血、难治性消化性溃疡病、糜烂性食管炎或胃炎、感染性或炎症性肠病、憩室炎、肺栓塞或其他不受控制的血栓栓塞事件治疗前 3 个月内的病史。
• 大手术后不到 4 周的患者。
• 归因于与 pembrolizumab 和 trebananib 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史，包括对细菌产生的蛋白质的过敏反应史。
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 该例外不包括无论临床稳定性如何都被排除的癌性脑膜炎。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 在入组/随机化前 30 天内使用强免疫调节剂进行治疗，包括但不限于全身性环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、雷帕霉素、沙利度胺和来那度胺。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、间质性肺病或活动性非感染性肺炎、肾炎、胰腺炎、症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或精神疾病/社交情况限制遵守研究要求。
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
• 有需要全身治疗的活动性感染。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 抗体治疗的卵巢癌和结直肠癌患者。 允许先前接受过抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 或 CTLA-4 抗体的黑色素瘤和肾细胞癌患者参加。
• 已接受 trebananib 或另一种血管生成素-2 定向治疗（之前使用贝伐珠单抗治疗不是排除标准）
• 患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
• 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。