Pembrolizumab (Anti-PD-1) och AMG386 (Angiopoietin-2 (Ang-2) hos patienter med avancerad solid tumör

Inklusionskriterier:

• Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke till rättegången.
• Vara ≥ 18 år på dagen för undertecknandet av informerat samtycke.
• Har mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1.

• Vid dosökning (fas I) måste patienter ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserande sjukdom från en solid tumör som är obotlig och som uppfyller ett av följande kriterier:

  • Har visat sjukdomsprogression efter minst en rad effektiv systemisk terapi. Tidigare behandling med anti-CTLA-4-antikropp (inklusive ipilimumab) är tillåten ELLER
  • För vilken effektiv terapi inte finns
• Vid dosexpansion (del 2) måste patienter ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat inoperbart eller metastaserande melanom, njurcellscancer, äggstockscancer eller kolorektal cancer.
• Njurcellspatienter måste ha haft minst en tidigare VEGF TKI.
• Äggstockscancerpatienter måste vara resistenta mot platinabehandling (dvs. inom 6 månader efter den senaste platinabehandlingen).
• Patienter med kolorektal cancer bör ha utvecklats med minst en behandling som innehåller fluorouracil plus irinotekan eller oxaliplatin.
• Patienter med melanom bör ha icke-opererbar eller metastaserande sjukdom. Melanompatienter med BRAF V600E eller V600K mutationspositivt melanom som tidigare har fått en BRAF-hämmare med eller utan MEK-hämmare) är berättigade.
• I dosexpansionskohorten bör patienter vara villiga att tillhandahålla vävnad från en nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada (förbehandling) och biopsi efter behandling. Nyinhämtade definieras som ett prov som tagits upp till 6 veckor (42 dagar) före behandlingsstart på dag 1. Patienter för vilka nyinhämtade prover inte kan tillhandahållas (t.ex. otillgängliga, oroliga för patientens säkerhet eller ovilliga att genomgå biopsi ) får lämna in ett arkiverat exemplar endast efter överenskommelse från sponsorn. En biopsi under behandling kommer att samlas in ungefär halvvägs genom induktionsperioden, cirka 6 veckor från början av studiebehandlingen (någon gång mellan cykel 2 dag 8 - cykel 3 dag 1).
• Ha en prestationsstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale (se bilaga A) upp till 28 dagar före behandlingsstart
• Visa adekvat organfunktion enligt tabell 1, alla screeninglabb bör utföras upp till 28 dagar innan behandlingen påbörjas.
• Systemlaboratorievärde

• Hematologiska

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 500 /mcL
  • Trombocyter ≥100 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L utan transfusion eller EPO-beroende (inom 7 dagar efter bedömning)

• Njur

  --Serumkreatinin ELLER Uppmätt eller ≤1,5 ​​X övre normalgräns (ULN) ELLER beräknad kreatininclearance ≥60 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer (GFR kan också användas i stället för > 1,5 X institutionellt ULN kreatinin eller CrCl)

• Lever

  • Totalt bilirubin i serum ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkt bilirubin ≤ ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN för försökspersoner med levermetastaser
  • Albumin >2,5 mg/dL

• Koagulering

  • International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​X ULN om inte patienten får behandling som eller protrombintid (PT) så länge PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
  • Aktiverad partiell tromboplastintid ≤1,5 ​​X ULN om inte patienten får (aPTT) antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
• Kreatininclearance bör beräknas per institutionell standard.
• Negativt protein vid screening urinanalys
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha ett negativt serumgraviditetstest inom 24 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder (avsnitt 5.11.2) måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod enligt beskrivningen i avsnitt 5.11.2 - Preventivmedel, under studiens gång till 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicin. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel
• Manliga försökspersoner med reproduktionspotential (avsnitt 5.11.2) måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod enligt beskrivningen i avsnitt 5.11.2- Preventivmedel, med början med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.
• Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

Exklusions kriterier:

• Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos.
• Har diagnosen immunbrist, inklusive personer infekterade med humant immunbristvirus (HIV).
• Får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
• Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.
• Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.
• Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. -Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer.
• Lesioner som misstänks ha högre risk för blödning, såsom tarminvolvering med tumör som invaderar tarmväggen eller involverar den intraluminala komponenten av tarmen genom avbildning eller direkt visualisering eller centrala pulmonella lesioner.
• Ulcererade hudskador
• Dåligt kontrollerad hypertoni enligt definitionen BP > 150/100 mmHg, eller SBP > 180 mmHg när DBP < 90 mmHg, vid minst 2 upprepade bestämningar på olika dagar inom 3 månader före studieregistrering.
• Anamnes inom 6 månader före behandling av hjärtinfarkt, svår/instabil angina pectoris, CABG, NYHA klass III eller IV CHF, stroke eller TIA.
• Historik inom 3 månader före behandling av grad 3-4 GI-blödning/blödning, behandlingsresistent magsår, erosiv esofagit eller gastrit, infektionssjukdom eller inflammatorisk tarmsjukdom, divertikulit, lungemboli eller annan okontrollerad tromboembolisk händelse.
• Patienter som är mindre än 4 veckor efter operationen efter en större operation.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som pembrolizumab och trebananib, inklusive historik med allergiska reaktioner mot bakteriellt producerade proteiner.
• Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Behandling inom 30 dagar före inskrivning/randomisering med starka immunmodulatorer inklusive men inte begränsat till systemisk ciklosporin, takrolimus, sirolimus, mykofenolatmofetil, metotrexat, azatioprin, rapamycin, talidomid och lenalidomid.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit, nefrit, pankreatit, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom som skulle kunna/sociala situationer begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
• Patient med äggstockscancer och kolorektal cancer som tidigare har fått behandling med en anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-antikropp. Melanom- och njurcellscancerpatienter som tidigare fått anti-PD-1- eller ant-PD-L1- eller CTLA-4-antikroppar får delta.
• Har fått trebananib eller annan angiopoietin-2-inriktad behandling (tidigare behandling med bevacizumab är inte ett uteslutningskriterie)
• Har aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV-RNA [kvalitativ] detekteras).
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi.