Pembrolitsumabi (anti-PD-1) ja AMG386 (angiopoietiini-2 (Ang-2) potilailla, joilla on pitkälle edennyt kiinteä kasvain

Sisällyttämiskriteerit:

• Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus oikeudenkäyntiä varten.
• Ole ≥ 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
• Sinulla on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella.

• Annosta korotettaessa (vaihe I) potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen sairaus mistä tahansa kiinteästä kasvaimesta, joka on parantumaton ja täyttää yhden seuraavista kriteereistä:

  • On osoittanut taudin etenemisen vähintään yhden tehokkaan systeemisen hoidon jälkeen. Aiempi hoito anti-CTLA-4-vasta-aineella (mukaan lukien ipilimumabi) on sallittu TAI
  • Joille ei ole olemassa tehokasta hoitoa
• Annoslaajennuksessa (osa 2) potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-leikkauskelvoton tai metastaattinen melanooma, munuaissolusyöpä, munasarjasyöpä tai paksusuolen syöpä.
• Munuaissolupotilailla on täytynyt olla vähintään yksi aikaisempi VEGF TKI.
• Munasarjasyöpäpotilaiden tulee olla resistenttejä platinahoidolle (esim. 6 kuukauden sisällä viimeisestä platinahoidosta).
• Potilaiden, joilla on paksusuolen ja peräsuolen syöpä, tulee olla edenneet vähintään yhdellä fluorourasiilia ja irinotekaania tai oksaliplatiinia sisältävällä hoito-ohjelmalla.
• Melanoomapotilailla tulisi olla ei-leikkaussairaus tai metastaattinen sairaus. Melanoomapotilaat, joilla on BRAF V600E- tai V600K-mutaatiopositiivinen melanooma ja jotka ovat aiemmin saaneet BRAF-estäjää MEK-estäjän kanssa tai ilman, ovat kelvollisia.
• Annoslaajennuskohortissa potilaiden tulee olla valmiita toimittamaan kudosta kasvainleesion äskettäin saadusta ydin- tai leikkausbiopsiasta (esihoito) ja hoidon jälkeisestä biopsiasta. Äskettäin otettu näyte määritellään näytteeksi, joka on otettu enintään 6 viikkoa (42 päivää) ennen hoidon aloittamista päivänä 1. Potilaat, joille uusia näytteitä ei voida toimittaa (esim. he eivät ole saatavilla, he ovat huolissaan turvallisuudesta tai eivät halua tehdä biopsiaa ) voi toimittaa arkistoidun näytteen vain sponsorin suostumuksella. Hoidon aikana otettu biopsia otetaan noin puolessavälissä induktiojaksoa, noin 6 viikkoa tutkimushoidon aloittamisesta (joskus syklin 2 päivän 8 ja syklin 3 päivän 1 välillä).
• Suorituskyvyn tila on 0 tai 1 ECOG-suorituskykyasteikolla (katso liite A) enintään 28 päivää ennen hoidon aloittamista
• Osoita riittävä elimen toiminta taulukossa 1 määritellyllä tavalla. Kaikki seulontalaboratoriot tulee suorittaa enintään 28 päivää ennen hoidon aloittamista.
• Järjestelmän laboratorioarvo

• Hematologinen

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1 500 /mcL
  • Verihiutaleet ≥100 000 / mcl
  • Hemoglobiini ≥9 g/dl tai ≥5,6 mmol/l ilman verensiirtoa tai EPO-riippuvuutta (7 päivän sisällä arvioinnista)

• Munuaiset

  --Seerumin kreatiniini TAI Mitattu tai ≤1,5 ​​X normaalin yläraja (ULN) TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥60 ml/min koehenkilölle, jolla on kreatiniinitaso (GFR:ää voidaan käyttää myös > 1,5-kertaisen laitoksen ULN-kreatiniinin tai CrCl:n sijaan)

• Maksa

  • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X ULN TAI Suora bilirubiini ≤ ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 ULN. AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN TAI ≤ 5 X ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja
  • Albumiini > 2,5 mg/dl

• Koagulaatio

  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 X ULN, ellei kohde saa hoitoa protrombiiniajalla (PT) niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella
  • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika ≤ 1,5 X ULN, ellei koehenkilö saa (aPTT) antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella
• Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan.
• Negatiivinen proteiini seulontavirtsan analyysissä
• Hedelmällisessä iässä olevan naishenkilön seerumin raskaustestin tulee olla negatiivinen 24 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkityksen antoa.
• Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden (kohta 5.11.2) on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää, kuten kohdassa 5.11.2 – Ehkäisy on kuvattu, tutkimuksen ajan 120 päivään viimeisestä tutkimuslääkitysannoksesta. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy
• Lisääntymiskykyisten miespuolisten koehenkilöiden (kohta 5.11.2) on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää kohdassa 5.11.2- Ehkäisy, alkaen ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.
• Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimushoitoa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta.
• Hänellä on diagnosoitu immuunikato, mukaan lukien HIV-tartunnan saaneet henkilöt.
• Hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoidon annosta.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).
• Hänellä on ollut syövän vastainen monoklonaalinen vasta-aine (mAb) 4 viikon aikana ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista.
• Hän on saanut aikaisempaa kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa tai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvista haittatapahtumista.
• Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat päteä tutkimukseen.
• Jos koehenkilölle tehtiin suuri leikkaus, hänen on oltava toipunut riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen aiheuttamista komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. - Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa tai in situ kohdunkaulan syöpä.
• Leesiot, joiden epäillään olevan suurempi verenvuodon riski, kuten suolen osallistuminen kasvaimen kanssa, joka tunkeutuu suolen seinämään tai sisältää kuvantamisen tai suoran visualisoinnin avulla suolen intraluminaalisen osan tai keskuskeuhkovauriot.
• Haavoituneet ihovauriot
• Huonosti hallittu verenpainetauti, määriteltynä BP > 150/100 mmHg, tai verenpaine > 180 mmHg, kun verenpaine on < 90 mmHg, vähintään 2 toistuvassa määrityksessä eri päivinä 3 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Anamneesissa 6 kuukauden sisällä ennen hoitoa sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, CABG, NYHA-luokan III tai IV CHF, aivohalvaus tai TIA.
• Anamneesi 3-4 kuukauden aikana ennen hoitoa Asteen 3-4 GI-verenvuoto/verenvuoto, hoitoresistentti peptinen haavasairaus, erosiivinen ruokatorvitulehdus tai gastriitti, tarttuva tai tulehduksellinen suolistosairaus, divertikuliitti, keuhkoembolia tai muu hallitsematon tromboembolinen tapahtuma.
• Potilaat, joilla on alle 4 viikkoa leikkauksen jälkeen suuren leikkauksen jälkeen.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat pembrolitsumabin ja trebananibin kemiallisesta tai biologisesta koostumuksesta vastaavista yhdisteistä, mukaan lukien allergiset reaktiot bakteerien tuottamille proteiineille.
• Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään neljä viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä eivätkä käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa. Tämä poikkeus ei sisällä karsinomatoottista aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
• Hoito 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista/satunnaistamista vahvoilla immuunimodulaattoreilla, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, systeeminen syklosporiini, takrolimuusi, sirolimuusi, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, atsatiopriini, rapamysiini, talidomidi ja lenalidomidi.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivinen, ei-tarttuva pneumoniitti, nefriitti, haimatulehdus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa opiskeluvaatimusten noudattamista.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Munasarjasyöpää ja paksusuolensyöpää sairastava potilas, joka on saanut aiemmin hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-vasta-aineella. Melanooma- ja munuaissyöpäpotilaat, jotka ovat aiemmin saaneet anti-PD-1- tai ant-PD-L1- tai CTLA-4-vasta-aineita, voivat osallistua.
• on saanut trebananibia tai muuta angiopoietiini-2-ohjattua hoitoa (aiempi bevasitsumabihoito ei ole poissulkemiskriteeri)
• Hänellä on aktiivinen hepatiitti B (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. HCV RNA [laadullinen] havaitaan).
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta.