Pembrolizumab (Anti-PD-1) y AMG386 (Angiopoyetina-2 (Ang-2) en pacientes con tumor sólido avanzado

Criterios de inclusión:

• Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
• Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1.

• En el aumento de dosis (Fase I), los pacientes deben tener enfermedad metastásica confirmada histológica o citológicamente de cualquier tumor sólido que sea incurable y cumpla uno de los siguientes criterios:

  • Ha demostrado progresión de la enfermedad después de al menos una línea de terapia sistémica efectiva. Se permite el tratamiento previo con anticuerpos anti-CTLA-4 (incluido ipilimumab) O
  • Para los que no existe una terapia eficaz
• En la expansión de dosis (parte 2), los pacientes deben tener melanoma no resecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente, carcinoma de células renales, cáncer de ovario o cáncer colorrectal.
• Los pacientes con células renales deben haber tenido al menos un VEGF TKI previo.
• Las pacientes con cáncer de ovario deben ser resistentes a la terapia con platino (es decir, dentro de los 6 meses de la última terapia con platino).
• Los pacientes con cáncer colorrectal deben haber progresado con al menos un régimen que contenga fluorouracilo más irinotecán u oxaliplatino.
• Los pacientes con melanoma deben tener enfermedad irresecable o metastásica. Los pacientes con melanoma con mutación positiva de BRAF V600E o V600K que hayan recibido previamente un inhibidor de BRAF con o sin un inhibidor de MEK son elegibles.
• En la cohorte de expansión de dosis, los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral (pretratamiento) y una biopsia posterior al tratamiento. Recién obtenida se define como una muestra obtenida hasta 6 semanas (42 días) antes del inicio del tratamiento en el Día 1. Pacientes para quienes no se pueden proporcionar muestras recién obtenidas (p. ) puede enviar una muestra archivada solo con el acuerdo del Patrocinador. Se tomará una biopsia durante el tratamiento aproximadamente a la mitad del período de inducción, aproximadamente 6 semanas desde el inicio del tratamiento del estudio (en algún momento entre el día 8 del ciclo 2 y el día 1 del ciclo 3).
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG (consulte el Apéndice A) hasta 28 días antes del inicio del tratamiento
• Demostrar una función adecuada del órgano como se define en la Tabla 1, todos los exámenes de laboratorio deben realizarse hasta 28 días antes del inicio del tratamiento.
• Valor de laboratorio del sistema

• Hematológico

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mcL
  • Plaquetas ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de EPO (dentro de los 7 días de la evaluación)

• Renal

  --Creatinina sérica O Medida o ≤1,5 ​​X límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina calculado ≥60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina (GFR también se puede usar en lugar de > 1,5 X ULN institucional de creatinina o CrCl)

• Hepático

  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X ULN O Bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas
  • Albúmina >2,5 mg/dL

• Coagulación

  • Relación internacional normalizada (INR) ≤1,5 ​​X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia como o Tiempo de protrombina (PT) siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • Tiempo de tromboplastina parcial activada ≤1,5 ​​X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante (aPTT) siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.
• Proteína negativa en el análisis de orina de detección
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 24 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio.
• Las mujeres en edad fértil (Sección 5.11.2) deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo adecuado como se describe en la Sección 5.11.2 - Anticoncepción, durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido.
• Los sujetos masculinos con potencial reproductivo (Sección 5.11.2) deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado como se describe en la Sección 5.11.2- Anticoncepción, desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

Criterio de exclusión:

• Está participando actualmente y recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia incluyendo sujetos infectados con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
• Está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente.
• Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
• Si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. - Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Lesiones sospechosas de mayor riesgo de sangrado, como compromiso intestinal con un tumor que invade la pared intestinal o involucra el componente intraluminal del intestino mediante imágenes o visualización directa o lesiones pulmonares centrales.
• Lesiones cutáneas ulceradas
• Hipertensión mal controlada definida como PA > 150/100 mmHg, o PAS > 180 mmHg cuando PAD < 90 mmHg, en al menos 2 determinaciones repetidas en días separados dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
• Antecedentes dentro de los 6 meses previos al tratamiento de infarto de miocardio, angina de pecho grave/inestable, CABG, IC de clase III o IV de la NYHA, accidente cerebrovascular o AIT.
• Antecedentes dentro de los 3 meses previos al tratamiento de sangrado/hemorragia gastrointestinal de grado 3-4, enfermedad de úlcera péptica resistente al tratamiento, esofagitis erosiva o gastritis, enfermedad intestinal infecciosa o inflamatoria, diverticulitis, embolia pulmonar u otro evento tromboembólico no controlado.
• Pacientes con menos de 4 semanas de postoperatorio después de una cirugía mayor.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pembrolizumab y trebananib, incluidos antecedentes de reacciones alérgicas a proteínas producidas por bacterias.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tratamiento dentro de los 30 días anteriores a la inscripción/aleatorización con potentes moduladores inmunitarios que incluyen, entre otros, ciclosporina sistémica, tacrolimus, sirolimus, micofenolato de mofetilo, metotrexato, azatioprina, rapamicina, talidomida y lenalidomida.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa, nefritis, pancreatitis, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Paciente con cáncer de ovario y cáncer colorrectal que haya recibido terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2. Los pacientes con melanoma y carcinoma de células renales que recibieron anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 o CTLA-4 con anterioridad pueden participar.
• Ha recibido trebananib u otra terapia dirigida por angiopoyetina-2 (el tratamiento previo con bevacizumab no es un criterio de exclusión)
• Tiene hepatitis B activa (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.