Pembrolizumab (Anti-PD-1) og AMG386 (Angiopoietin-2 (Ang-2) hos pasienter med avansert solid svulst

Inklusjonskriterier:

• Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til rettssaken.
• Være ≥ 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
• Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1.

• Ved doseøkning (fase I) må pasienter ha histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk sykdom fra enhver solid svulst som er uhelbredelig og oppfyller ett av følgende kriterier:

  • Har vist progresjon av sykdom etter minst én linje med effektiv systemisk terapi. Tidligere behandling med anti-CTLA-4-antistoff (inkludert ipilimumab) er tillatt ELLER
  • Som effektiv terapi ikke eksisterer for
• Ved doseutvidelse (del 2) må pasienter ha histologisk eller cytologisk bekreftet inoperabelt eller metastatisk melanom, nyrecellekarsinom, eggstokkreft eller tykktarmskreft.
• Nyrecellepasienter må ha hatt minst én tidligere VEGF TKI.
• Pasienter med eggstokkreft må være resistente mot platinabehandling (dvs. innen 6 måneder etter siste platinabehandling).
• Pasienter med kolorektal kreft bør ha progrediert med minst ett regime som inneholder fluorouracil pluss irinotekan eller oksaliplatin.
• Pasienter med melanom bør ha uopererbar eller metastatisk sykdom. Melanompasienter med BRAF V600E eller V600K mutasjonspositivt melanom som tidligere har fått en BRAF-hemmer med eller uten MEK-hemmer) er kvalifisert.
• I kohorten med doseutvidelse bør pasienter være villige til å gi vev fra en nylig oppnådd kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon (forbehandling) og biopsi etter behandling. Nyinnhentede er definert som en prøve innhentet opptil 6 uker (42 dager) før behandlingsstart på dag 1. Pasienter som nyinnhentede prøver ikke kan gis for (f.eks. utilgjengelige, sikkerhetsproblem eller uvillige til å gjennomgå biopsi) ) kan sende inn et arkivert eksemplar kun etter avtale fra sponsoren. En biopsi under behandling vil bli samlet inn omtrent halvveis i induksjonsperioden, ca. 6 uker fra starten av studiebehandlingen (en gang mellom syklus 2 dag 8 - syklus 3 dag 1).
• Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale (se vedlegg A) opptil 28 dager før behandlingsstart
• Demonstrere adekvat organfunksjon som definert i tabell 1, alle screeninglaboratorier bør utføres opptil 28 dager før behandlingsstart.
• Systemlaboratorieverdi

• Hematologisk

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500 /mcL
  • Blodplater ≥100 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L uten transfusjon eller EPO-avhengighet (innen 7 dager etter vurdering)

• Nyre

  --Serumkreatinin ELLER Målt eller ≤1,5 ​​X øvre normalgrense (ULN) ELLER beregnet en kreatininclearance ≥60 mL/min for forsøksperson med kreatininnivåer (GFR kan også brukes i stedet for > 1,5 X institusjonell ULN kreatinin eller CrCl)

• Hepatisk

  • Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for forsøkspersoner med levermetastaser
  • Albumin >2,5 mg/dL

• Koagulasjon

  • International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten mottar terapi som eller protrombintid (PT) så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
  • Aktivert partiell tromboplastintid ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får (aPTT) antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard.
• Negativt protein ved screening urinanalyse
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ serumgraviditetstest innen 24 timer før de får den første dosen med studiemedisin.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder (avsnitt 5.11.2) må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode som beskrevet i avsnitt 5.11.2 – Prevensjon, i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon
• Mannlige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial (avsnitt 5.11.2) må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode som beskrevet i avsnitt 5.11.2- Prevensjon, starter med den første dosen av studieterapien til og med 120 dager etter den siste dosen av studieterapien.
• Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er vanlig livsstil og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.

Ekskluderingskriterier:

• Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt undersøkelsesutstyr innen 4 uker etter første behandlingsdose.
• Har en diagnose av immunsvikt inkludert personer infisert med Human Immunodeficiency Virus (HIV).
• Får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen.
• Har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
• Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet småmolekylær terapi eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel.
• Forsøkspersoner med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.
• Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. -Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.
• Lesjoner som mistenkes å ha høyere risiko for blødning, slik som tarminvolvering med svulst som invaderer inn i tarmveggen eller involverer den intraluminale komponenten av tarmen ved avbildning eller direkte visualisering eller sentrale pulmonale lesjoner.
• Ulcererte hudlesjoner
• Dårlig kontrollert hypertensjon som definert BP > 150/100 mmHg, eller SBP > 180 mmHg når DBP < 90 mmHg, ved minst 2 gjentatte bestemmelser på separate dager innen 3 måneder før studieregistrering.
• Anamnese innen 6 måneder før behandling av hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina pectoris, CABG, NYHA klasse III eller IV CHF, slag eller TIA.
• Anamnese innen 3 måneder før behandling av grad 3-4 GI-blødning/blødning, behandlingsresistent peptisk sårsykdom, erosiv øsofagitt eller gastritt, infeksiøs eller inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, lungeemboli eller annen ukontrollert tromboembolisk hendelse.
• Pasienter som er mindre enn 4 uker etter operasjon etter større operasjon.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som pembrolizumab og trebananib, inkludert historie med allergiske reaksjoner på bakterielt produserte proteiner.
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Behandling innen 30 dager før innrullering/randomisering med sterke immunmodulatorer inkludert men ikke begrenset til systemisk ciklosporin, takrolimus, sirolimus, mykofenolatmofetil, metotreksat, azatioprin, rapamycin, thalidomid og lenalidomid.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs lungebetennelse, nefritt, pankreatitt, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatriske sykdommer som kan/sosiale situasjoner begrense overholdelse av studiekrav.
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, og starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Pasient med eggstokkreft og tykktarmskreft som tidligere har fått behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 antistoff. Melanom- og nyrecellekarsinompasienter som tidligere har mottatt anti-PD-1 eller ant-PD-L1 eller CTLA-4 antistoffer får delta.
• Har mottatt trebananib eller annen angiopoietin-2-rettet behandling (tidligere behandling med bevacizumab er ikke et eksklusjonskriterie)
• Har aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi.