A szirolimusz hatékonysága és biztonságossága COVID-19 fertőzésben

2019 decemberének elején több ismeretlen eredetű tüdőgyulladásos esetet figyeltek meg Vuhanban (Kína). Egy új burkos RNS β-koronavírust izoláltak, amelyet súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2-nek (SARSCoV-2) neveztek el. Az új vírus gyorsan elterjedt Kínában és világszerte. 2020. március 11-én az Egészségügyi Világszervezet (WHO) világjárványnak nyilvánította a 2019-es koronavírus-betegséget (COVID-19). 2020. július 1-jén a COVID-19 fertőzést világszerte 10 357 662 személynél erősítették meg, a halálozások száma elérte az 508 055-öt, az erkölcsi morál 5,37%-a. Egyiptomban 68 311 fertőzött és 2935 haláleset van.

A vírus főként a fertőzött betegek légúti cseppjein keresztül terjed. A COVID-19 fertőzés klinikai spektruma a tünetmentes formáktól a súlyos tüdőgyulladásig terjed, amely kórházi kezelést és elkülönítést igényel a kritikus osztályokon, ahol az akut légzési distressz szindróma (ARDS) miatt gépi lélegeztetésre van szükség. A fő tünetek közé tartozik a láz, a fáradtság és a száraz köhögés. A gyakori laboratóriumi eredmények közé tartozik a limfopenia és az emelkedett laktát-dehidrogenáz szint. A vérlemezkeszám általában normális vagy enyhén csökkent. A C-reaktív fehérje (CRP) és az eritrociták ülepedési sebessége (ESR) általában megnövekedett, míg a prokalcitonin szintje normális, és a prokalcitoninszint emelkedése általában másodlagos bakteriális fertőzést jelez. A ferritin, a D-dimer és a kreatin-kináz emelkedése súlyos betegséggel jár. A mellkasi számítógépes tomográfiás vizsgálatok a kétoldali foltos árnyékok vagy a csiszolt üveg átlátszatlanságának tipikus mintáját mutatják.

A súlyos COVID-19 állapotok általában a „citokinviharként” ismert agresszív gyulladásos válasz következményei, amelyet nagy mennyiségű gyulladást elősegítő citokin felszabadulása jellemez. A tüdősérülést, a többszervi elégtelenséget és a súlyos COVID-19 fertőzés kedvezőtlen prognózisát főként a citokinvihar állapotának tulajdonítják.

Számos proinflammatorikus citokin, köztük az interleukin (IL)-1, IL-6, IL-8, IL-10, a tumor nekrózis faktor (TNF)-α és az interferon (IFN)-Ȣ szintje megemelkedik a COVID-19-betegekben, amelyek stimulálják az immunsejteket a behatolási helyekre endothel diszfunkciót, érkárosodást, alveoláris károsodást és ARDS-t okozó fertőzések. Citokinvihart számos vírusfertőzésben jelentettek, beleértve az influenza H5N1 vírust, az influenza H1N1 vírust és a COVID-19-hez szorosan kapcsolódó két koronavírust; „SARS-CoV” és „MERSCoV”.

Jelenleg nincs vakcina és/vagy specifikus terápiás gyógyszer a SARS-CoV-2 ellen. Ezért továbbra is nagy kihívást jelent annak eldöntése, hogy milyen lehetséges terápiás sémák alkalmazhatók a súlyos COVID-19 fertőzések megelőzésére és kezelésére. A hatékony vakcinák elengedhetetlenek a rendkívül fertőző SARS-CoV-2 elleni küzdelemhez. Amíg nem rendelkezünk a SARS-CoV-2-t célzó specifikus vakcinákkal vagy terápiás gyógyszerekkel, addig a COVID-19-betegek kezelésére „újrahasznosított” gyógyszereket használtak. A SARS-CoV-2 fertőzés kezelése jelenleg főként a rendelkezésre álló terápiás gyógyszerek újrahasznosításával és tüneti állapotokon alapul. Figyelembe véve az ARDS-t, majd a másodlagos fertőzéseket, a kezelési rendekben gyakran alkalmaznak antibiotikumokat, vírusellenes terápiát, szisztémás kortikoszteroidokat és gyulladáscsökkentő szereket (beleértve az ízületi gyulladás elleni szereket is). A COVID-19 kezelésében neuraminidáz-gátlókat, RNS-szintézis-gátlókat, lábadozó plazmát és hagyományos gyógynövény-gyógyszereket is alkalmaztak. Mindazonáltal ezeknek a kezelési rendeknek a hatékonyságát megfelelően megtervezett klinikai vizsgálatokkal kell ellenőrizni. A szirolimusz, más néven rapamicin, egy immunszuppresszáns, amelyet a szervátültetés kilökődésének megelőzésére használnak azáltal, hogy gátolja a rapamicin (mTOR) kináz emlős célpontját. Az mTOR kulcsszerepet játszik a vírus replikációjában. Egy in vitro kísérletben kimutatták, hogy a szirolimusz befolyásolja a PI3K/AKT/mTOR útvonalat, ami gátolta a MERS-CoV aktivitást. Az influenza miatt kórházba került betegeken végzett vizsgálatok további fényt deríthetnek a szirolimusz vírusellenes hatására. Egy randomizált klinikai vizsgálatban, amelyet 38, igazolt H1N1 tüdőgyulladásban szenvedő és gépi lélegeztetőgépes lélegeztetőgépes beteg bevonásával végeztek, egy kortikoszteroiddal és 2 mg/nap szirolimusszal 14 napig kezelt csoport (N=19) szignifikánsan jobb klinikai eredményeket mutatott, mint a kezelt csoportnál. csak kortikoszteroidok, beleértve a használt lélegeztetőgép rövidebb medián időtartamát. A késleltetett oseltamivir plusz szirolimusz kezelés pH1N1-fertőzött egérmodellben további szignifikáns összefüggésre utalt a szirolimusz-kezelés és a jobb eredmények között. Legalább egy in silico vizsgálat a szirolimuszt a 16 lehetséges jelölt egyikeként azonosította a COVID-19-betegek kezelésére más humán koronavírus-fertőzésekből származó adatok alapján, hálózatalapú gyógyszer-újrahasznosítási modell alkalmazásával.