Wirksamkeit und Sicherheit von Sirolimus bei einer COVID-19-Infektion

Anfang Dezember 2019 wurden in Wuhan (China) mehrere Fälle von Lungenentzündung unbekannter Ursache beobachtet. Ein neuartiges umhülltes RNA-β-Coronavirus wurde isoliert und als Coronavirus 2 des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARSCoV-2) bezeichnet. Das neue Virus verbreitete sich schnell in ganz China und weltweit. Am 11. März 2020 hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) zu einer Pandemie erklärt. Bis zum 1. Juli 2020 wurde COVID-19 bei 10.357.662 Personen weltweit bestätigt, wobei die Zahl der Todesfälle 508.055 mit einer Moral von 5,37 % erreichte. Ägypten hat 68.311 bestätigte Fälle und 2935 Todesfälle.

Das Virus verbreitet sich hauptsächlich durch Tröpfcheninfektion infizierter Patienten. Das klinische Spektrum der COVID-19-Infektion reicht von asymptomatischen Formen bis hin zu schwerer Lungenentzündung, die einen Krankenhausaufenthalt und eine Isolation auf Intensivstationen mit der Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung aufgrund eines akuten Atemnotsyndroms (ARDS) erfordert. Hauptsymptome sind Fieber, Müdigkeit und trockener Husten. Häufige Laborbefunde sind Lymphopenie und erhöhte Laktatdehydrogenasewerte. Die Thrombozytenzahl ist normalerweise normal oder leicht erniedrigt. C-reaktives Protein (CRP) und Erythrozytensedimentationsrate (ESR) sind normalerweise erhöht, während die Procalcitoninspiegel normal sind und eine Erhöhung von Procalcitonin normalerweise auf eine sekundäre bakterielle Infektion hinweist. Eine Erhöhung von Ferritin, D-Dimer und Kreatinkinase ist mit einer schweren Erkrankung verbunden. Computertomographische Thoraxaufnahmen zeigen ein typisches Muster von beidseitigen fleckigen Schatten oder Milchglastrübungen.

Schwere COVID-19-Erkrankungen sind normalerweise auf eine aggressive Entzündungsreaktion zurückzuführen, die als „Zytokinsturm“ bekannt ist und durch die Freisetzung einer großen Menge entzündungsfördernder Zytokine gekennzeichnet ist. Lungenschäden, Multiorganversagen und eine ungünstige Prognose einer schweren COVID-19-Infektion wurden hauptsächlich dem Zustand des Zytokinsturms zugeschrieben.

Viele entzündungsfördernde Zytokine steigen bei COVID-19-Patienten an, darunter Interleukin (IL)-1, IL-6, IL-8, IL-10, Tumornekrosefaktor (TNF)-α und Interferon (IFN)-Ȣ, wodurch Immunzellen dazu angeregt werden, in Stellen einzudringen einer Infektion, die eine endotheliale Dysfunktion, Gefäßschäden, Alveolarschäden und ARDS verursacht. Ein Zytokinsturm wurde bei mehreren Virusinfektionen gemeldet, darunter das Influenza-H5N1-Virus, das Influenza-H1N1-Virus und die beiden Coronaviren, die in hohem Maße mit COVID-19 verwandt sind; „SARS-CoV“ und „MERSCoV“.

Derzeit gibt es keinen Impfstoff und/oder spezifische Therapeutika, die auf SARS-CoV-2 abzielen. Daher bleibt es eine große Herausforderung, zu entscheiden, welche potenziellen Therapieschemata zur Vorbeugung und Behandlung schwerer COVID-19-Infektionen geeignet sind. Wirksame Impfstoffe sind im Kampf gegen das hochansteckende SARS-CoV-2 unerlässlich. Bis wir spezifische Impfstoffe oder therapeutische Medikamente gegen SARS-CoV-2 haben, wurden „umfunktionierte“ Medikamente zur Behandlung von COVID-19-Patienten verwendet. Gegenwärtig werden bei der Behandlung der SARS-CoV-2-Infektion hauptsächlich die verfügbaren therapeutischen Medikamente umfunktioniert und auf symptomatischen Zuständen basiert. Bei ARDS, gefolgt von Sekundärinfektionen, werden häufig Antibiotika, eine antivirale Therapie, systemische Kortikosteroide und entzündungshemmende Medikamente (einschließlich Anti-Arthritis-Medikamente) in den Behandlungsschemata eingesetzt. Neuraminidase-Inhibitoren, RNA-Synthese-Inhibitoren, Plasma von Rekonvaleszenten und traditionelle pflanzliche Arzneimittel wurden ebenfalls bei der Behandlung von COVID 19 eingesetzt. Dennoch muss die Wirksamkeit dieser Behandlungsschemata noch durch entsprechend konzipierte klinische Studien verifiziert werden. Sirolimus, auch bekannt als Rapamycin, ist ein Immunsuppressivum, das verwendet wird, um die Abstoßung von Organtransplantaten zu verhindern, indem es die Target-of-Rapamycin-Kinase (mTOR) von Säugetieren hemmt. mTOR spielt eine Schlüsselrolle bei der viralen Replikation. In einem In-vitro-Experiment wurde gezeigt, dass Sirolimus den PI3K/AKT/mTOR-Signalweg beeinflusst, der die MERS-CoV-Aktivität hemmte. Studien an Patienten, die mit Influenza ins Krankenhaus eingeliefert wurden, können weitere Aufschlüsse über die antivirale Wirkung von Sirolimus geben. In einer randomisierten klinischen Studie, die an 38 Patienten mit bestätigter H1N1-Pneumonie und mechanischer Beatmungsunterstützung durchgeführt wurde, zeigte eine Gruppe, die 14 Tage lang mit Kortikosteroiden und 2 mg/Tag Sirolimus behandelt wurde (N = 19), signifikant bessere klinische Ergebnisse im Vergleich zu der behandelten Gruppe nur Kortikosteroide, einschließlich einer kürzeren medianen Dauer des verwendeten Beatmungsgeräts. Eine verzögerte Behandlung mit Oseltamivir plus Sirolimus im pH1N1-infizierten Mausmodell deutete ferner auf einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Sirolimus und verbesserten Ergebnissen hin. Mindestens eine In-silico-Studie identifizierte Sirolimus als einen der 16 potenziellen Kandidaten für die Behandlung von COVID-19-Patienten, basierend auf Daten von anderen menschlichen Coronavirus-Infektionen unter Verwendung eines netzwerkbasierten Modells zur Wiederverwendung von Arzneimitteln.