Virkning og sikkerhed af Sirolimus ved COVID-19-infektion

I begyndelsen af ​​december 2019 blev der observeret adskillige tilfælde af lungebetændelse af ukendt oprindelse i Wuhan (Kina). En ny indkapslet RNA β-coronavirus blev isoleret og benævnt alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARSCoV-2). Den nye virus spredte sig hurtigt over hele Kina og verden over. Den 11. marts 2020 erklærede Verdenssundhedsorganisationen (WHO) coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) for en pandemi. Fra 1. juli 2020 er COVID-19 blevet bekræftet hos 10.357.662 personer globalt med dødsfald på 508.055 med en moral på 5,37 %. Egypten har 68.311 bekræftede tilfælde og 2935 dødsfald.

Virusset spredes hovedsageligt gennem luftvejsdråber fra inficerede patienter. Det kliniske spektrum af COVID-19-infektioner spænder fra asymptomatiske former til svær lungebetændelse, der kræver hospitalsindlæggelse og isolation på intensivafdelinger med behov for mekanisk ventilation på grund af akut respiratorisk distress syndrom (ARDS). De vigtigste symptomer omfatter feber, træthed og tør hoste. Almindelige laboratoriefund omfatter lymfopeni og forhøjede lactatdehydrogenaseniveauer. Trombocyttallet er normalt normalt eller let nedsat. C-reaktivt protein (CRP) og erythrocytsedimentationshastighed (ESR) er normalt øget, mens procalcitoninniveauer er normale, og forhøjelse af procalcitonin normalt indikerer sekundær bakteriel infektion. Forhøjelse af ferritin, D-dimer og kreatinkinase er forbundet med alvorlig sygdom. Computertomografiske scanninger af brystet viser et typisk mønster af bilaterale plettede skygger eller uigennemsigtighed i slebet glas.

Alvorlige COVID-19-tilstande skyldes normalt en aggressiv inflammatorisk reaktion kendt som "cytokinstorm", der er karakteriseret ved frigivelse af en stor mængde pro-inflammatoriske cytokiner. Lungeskade, multiorgansvigt og ugunstig prognose for alvorlig COVID-19-infektion er hovedsageligt blevet tilskrevet cytokinstormtilstanden.

Mange proinflammatoriske cytokiner stiger hos COVID-19-patienter, herunder interleukin (IL)-1, IL-6, IL-8, IL-10, tumornekrosefaktor (TNF)-α og interferon(IFN)-Ȣ stimulerende immunceller til at invadere steder af infektion, der forårsager endotel dysfunktion, vaskulær skade, alveolær skade og ARDS. Cytokinstorm er blevet rapporteret i adskillige virusinfektioner, herunder influenza H5N1-virus, influenza H1N1-virus og de to coronavirusser, der er stærkt relateret til COVID-19; "SARS-CoV" og "MERSCoV".

I øjeblikket er der ingen vaccine og/eller specifikke terapeutiske lægemidler rettet mod SARS-CoV-2. Derfor er det fortsat en stor udfordring at beslutte, hvilke potentielle terapeutiske regimer til at forebygge og behandle alvorlige COVID-19-infektioner. Effektive vacciner er afgørende for at bekæmpe den ekstremt smitsomme SARS-CoV-2. Indtil vi har specifikke vacciner eller terapeutiske lægemidler rettet mod SARS-CoV-2, er "genbrugte" lægemidler blevet brugt til at behandle COVID-19-patienter. På nuværende tidspunkt er behandling af SARS-CoV-2-infektion hovedsageligt genanvendelse af de tilgængelige terapeutiske lægemidler og baseret på symptomatiske tilstande. I betragtning af ARDS, efterfulgt af sekundære infektioner, anvendes antibiotika, antiviral terapi, systemiske kortikosteroider og anti-inflammatoriske lægemidler (herunder anti-arthritis lægemidler) ofte i behandlingsregimerne. Neuraminidasehæmmere, RNA-syntesehæmmere, rekonvalescent plasma og traditionelle naturlægemidler er også blevet brugt i behandlingen af ​​COVID 19. Ikke desto mindre mangler effektiviteten af ​​disse behandlingsregimer at blive verificeret af passende udformede kliniske forsøg. Sirolimus, også kendt som rapamycin, er et immunsuppressivt middel, der bruges til at forhindre organtransplantatafstødning ved at hæmme pattedyrmålet for rapamycin (mTOR) kinase. mTOR spiller en nøglerolle i viral replikation. I et in vitro-eksperiment har sirolimus vist sig at påvirke PI3K/AKT/mTOR-vejen, som hæmmede MERS-CoV-aktivitet. Studier af patienter indlagt med influenza kan yderligere kaste lys over den antivirale virkning af sirolimus. I et randomiseret klinisk forsøg udført på 38 patienter med bekræftet H1N1-lungebetændelse og på mekanisk ventilatorstøtte, viste en gruppe behandlet med kortikosteroider og 2 mg/dag sirolimus i 14 dage (N=19) signifikant bedre kliniske resultater sammenlignet med gruppen behandlet med kun kortikosteroider, inklusive kortere medianvarighed af den anvendte ventilator. Forsinket oseltamivir plus sirolimusbehandling i pH1N1-inficeret musemodel antydede yderligere en signifikant sammenhæng mellem sirolimusbehandlingen og forbedrede resultater. Mindst et i silico-studie identificerede sirolimus som en af ​​de 16 potentielle kandidater til behandling af COVID-19-patienter baseret på data fra andre humane coronavirus-infektioner ved hjælp af en netværksbaseret model til genbrug af lægemidler.