Studio farmacocinetico di Adoport® (Tacrolimus) in pazienti con trapianto di rene de novo (IMPAKT)

Il tacrolimus è un inibitore della calcineurina ampiamente utilizzato per la prevenzione del rigetto dell'allotrapianto nei trapianti di organi solidi e di midollo osseo. È caratterizzato da un indice terapeutico ristretto e da un'ampia variabilità farmacocinetica interindividuale. Adoport® è una formulazione a rilascio immediato di tacrolimus, da somministrare due volte al giorno. A causa di una finestra terapeutica ristretta e di una migliore correlazione tra livello pre-dose ed effetti che tra dose ed effetto, per Adoport® si raccomanda il monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) basato sulle concentrazioni minime di tacrolimus nel sangue intero. Il TDM aiuta a ridurre al minimo il rischio di rigetto acuto e il verificarsi di effetti avversi (principalmente nefrotossicità e, in misura minore, neurotossicità).

Come riportato in un documento di consenso di un consorzio di esperti europei sul tacrolimus TDM, si prevede che l'area sotto la curva di interdose (AUC0-12h) sia il miglior indicatore dell'esposizione al tacrolimus. Tuttavia, il monitoraggio del tacrolimus basato sull'AUC0-12h completa è difficile da impostare di routine, a causa dei vincoli clinici e della necessità di campioni multipli. Il calcolo dell'AUC0-12h utilizzando la stima bayesiana e una strategia di campionamento limitata, ovvero alcuni campioni di sangue raccolti durante la fase iniziale post-dose rappresenterebbero una soluzione elegante, come già fatto per altre formulazioni di tacrolimus.

Inoltre, la farmacocinetica (PK) di tacrolimus è influenzata da un polimorfismo a singolo nucleotide all'interno dell'introne 3 del citocromo P450 3A5 (CYP3A5). I pazienti portatori di almeno un allele CYP3A5*1 sono considerati espressori del CYP3A5 (circa il 12% della popolazione caucasica, progetto Hapmap) e pertanto richiedono una dose iniziale da 1,5 a 2 volte superiore rispetto ai portatori del CYP3A5*3/*3 per raggiungere l'esposizione target predefinita subito dopo il trapianto. Sebbene questo polimorfismo non abbia mostrato alcun impatto sulle prestazioni degli stimatori bayesiani precedentemente sviluppati per altre formulazioni di tacrolimus, lo stato del paziente per CYP3A5*3 sarà considerato in questo studio di farmacocinetica come una potenziale covariata o fattore di confusione del modello farmacocinetico. Nello specifico, a causa di una frequenza del 12% nella popolazione bianca europea, in questo studio sono attesi circa 4 pazienti portatori dell'allele CYP3A5*1; le prestazioni del modello PK e dello stimatore bayesiano sviluppati saranno specificamente valutate in questo sottogruppo.