Ibrutinib, Bortezomib e Rituximab-CHOP per il trattamento di pazienti anziani con DLBCL CD20+, IPI ≥ 2 (ImbruVeRCHOP)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto che indichi che comprendono lo scopo e le procedure richieste per lo studio, inclusi i biomarcatori e sono disposti a partecipare allo studio
• Età ≥ 61 anni e ≤ 80 anni
• Linfoma diffuso a grandi cellule B CD20 positivo (DLBCL); tra cui linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T, linfoma anaplastico a grandi cellule B, linfoma plasmablastico; linfoma follicolare di grado 3b o linfoma follicolare trasformato primario alla diagnosi iniziale o linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6 o linfoma a cellule B di alto grado SAI
• Biopsia del linfoma nativo, fresco congelato per l'analisi dell'array del trascrittoma dell'intero genoma o dell'RNA-Seq (profilazione dell'espressione genica [GEP]) per la diagnosi del sottotipo molecolare
• Disponibilità ad acconsentire a una nuova biopsia in C1/giorno d2, e - in caso di lesione residua mediante TC ad interim - in C3/d2 se può essere ottenuta senza un rischio inadeguato
• Profilo di rischio sfavorevole secondo il punteggio IPI (IPI ≥ 2)
• Stato delle prestazioni (ECOG) 0-2
• Malattia misurabile bidimensionalmente (misurabile mediante TAC o risonanza magnetica)
• Frazione di eiezione cardiaca ≥ 50% senza anomalie clinicamente significative
• Funzionalità ematologica adeguata: emoglobina ≥ 9 g/dL conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,00/μL indipendente dal supporto del fattore di crescita e conta piastrinica ≥ 100.000/μL o ≥ 50.000/μL se coinvolgimento del midollo osseo indipendente dal supporto trasfusionale in entrambe le situazioni
• Adeguata funzionalità renale documentata da livelli di creatinina sierica < 2 x ULN o GFR stimato ≥ 40 ml/min/1,73 m²
• Funzionalità epatica adeguata (bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica, alanina aminotransferasi ALT e aspartato aminotransferasi AST ≤ 3 x ULN)
• Aspettativa di vita > 6 mesi
• Le donne in età fertile devono avere un siero negativo (gonadotropina corionica beta-umana [ß-hCG]) o un test di gravidanza sulle urine allo screening. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio.
• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante e dopo lo studio coerente con le normative locali relative all'uso di metodi di controllo delle nascite per i soggetti che partecipano a studi clinici. Gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante e dopo lo studio. Per le donne, queste restrizioni si applicano per 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Per i maschi, queste restrizioni si applicano per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

• Impossibile firmare il consenso informato
• B-NHL trasformato secondario o tipi di NHL diversi da DLBCL e suoi sottotipi secondo la classificazione dell'OMS
• Terapia precedente per DLBCL
• Linfoma noto del sistema nervoso centrale
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale da linfoma o qualsiasi evidenza di compressione del midollo spinale. La TC/MRI cerebrale è obbligatoria solo (entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio) in caso di sospetto clinico di coinvolgimento del SNC da parte del linfoma
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane dall'ingresso nello studio
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
• Anticoagulazione con warfarin o antagonisti equivalenti della vitamina K (ad es. fenprocumone)
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla NYHA
• trattamento con forti inibitori del CYP3A
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana HIV o virus dell'epatite C attivo o infezione da virus dell'epatite B attiva o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata che richieda antibiotici per via endovenosa
• Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 3 settimane dall'ingresso nello studio
• Storia del trapianto di organi solidi
• Donne incinte o che allattano
• Precedenti tumori maligni (eccetto carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose della pelle adeguatamente trattati, carcinoma cervicale in situ o qualsiasi altro tumore per il quale il paziente è in remissione da almeno 5 anni)
• Ipersensibilità o controindicazione nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai suoi ingredienti o agli anticorpi umani ricombinanti e agli agenti di contrasto
• Polineuropatia preesistente di qualsiasi tipo > grado I
• Grave broncopneumopatia cronica ostruttiva con ipossiemia
• Trattamento in corso o recente (negli ultimi 30 giorni prima dell'arruolamento) con un altro farmaco sperimentale o partecipazione a un'altra sperimentazione clinica
• Evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dei ricercatori, potrebbe compromettere la sicurezza dei soggetti, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib o mettere a rischio indebito i risultati dello studio
• Qualsiasi condizione medica o psicologica coesistente che comprometterebbe la capacità di dare il consenso informato
• Soggetti legalmente detenuti in un istituto ufficiale
• I soggetti che possono dipendere dallo sponsor, dallo sperimentatore o dalle sedi della sperimentazione devono essere esclusi dalla sperimentazione
• Mancanza di disponibilità all'archiviazione e alla divulgazione di dati pseudonimi sulla malattia nel contesto della sperimentazione clinica