Venetoclax, Ibrutinib, Prednisone, Obinutuzumab e Revlimid (ViPOR) nel linfoma a cellule B recidivato/refrattario

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I pazienti devono avere un linfoma a cellule B confermato istologicamente o citologicamente confermato dal Laboratorio di Patologia, NCI, come segue:

Fase 1b

• Linfoma aggressivo a cellule B: include DLBCL e sottotipi, linfoma trasformato, linfoma di Burkitt, nonché linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamento/i di MYC e/o BCL2 e/o BCL6.

  -Linfoma a cellule B indolente:

• La CLL/SLL è esclusa dato il dosaggio alternativo di venetoclax approvato dalla FDA per la CLL 17p recidivante e l'aumento del rischio di TLS con CLL/SLL rispetto ad altri linfomi non-Hodgkin.

  • NOTA: i pazienti con linfoma del SNC attivo noto non sono idonei.

Fase 2

• DLBCL recidivante e/o refrattario e sottotipi, inclusi linfoma trasformato e linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamento/i di MYC e/o BCL2 e/o BCL6.
• Linfoma follicolare (FL) recidivato e/o refrattario
• Linfoma mantellare (MCL) recidivato e/o refrattario e non trattato

• Malattia recidivante e/o refrattaria ad almeno 1 precedente regime di trattamento, come segue:

  • Linfoma aggressivo a cellule B: recidivato dopo e/o refrattario ad almeno 1 precedente regime contenente antracicline e doxorubicina
  • Linfoma a cellule B indolente: recidivato dopo e/o refrattario ad almeno 1 precedente regime contenente Rituximab anticorpo anti-CD20.
• NOTA: i pazienti con MCL non trattato e recidivato e/o refrattario saranno inclusi nell'espansione del MCL di fase 2.
• I pazienti devono avere una malattia valutabile mediante esame clinico (es. linfoadenopatia palpabile, lesioni cutanee misurabili, ecc.), valutazione di laboratorio (es. coinvolgimento del linfoma del midollo osseo o del sangue periferico mediante morfologia, citologia o citometria a flusso) e/o imaging (linfonodi o masse misurabili su TC o RM e/o lesioni FDGavid valutabili su PET).
• NOTA: Le lesioni che sono state irradiate non possono essere incluse nella valutazione del tumore a meno che non sia stata documentata una progressione inequivocabile del tumore in queste lesioni dopo la radioterapia.
• Età maggiore o uguale a 18 anni
• NOTA: Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di venetoclax in combinazione con ibrutinib, obinutuzumab, prednisone e Revlimid(R) nei pazienti
• Performance status ECOG minore o uguale a 2

• Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito, a meno che la disfunzione non sia secondaria al linfoma:

  • conta assoluta dei neutrofili* (*le trasfusioni di globuli rossi e l'uso di G-CSF saranno consentiti per soddisfare i parametri di idoneità): maggiore o uguale a 1.000/mcL
  • emoglobina* (*le trasfusioni di globuli rossi e l'uso di G-CSF saranno consentite al fine di soddisfare i parametri di ammissibilità): maggiore o uguale a 8 g/dL
  • piastrine maggiore o uguale a 75.000/mcL
  • INR: inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici
  • PTT/aPTT: inferiore o uguale a 1,5 volte l'ULN istituzionale normale tranne se, a giudizio dello sperimentatore, l'aPTT è elevato a causa di un lupus anticoagulante positivo
  • Bilirubina totale: minore o uguale a 1,5 volte l'ULN istituzionale (o
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): minore o uguale a 2,5 volte l'ULN istituzionale
  • Creatinina sierica: inferiore o uguale a 2,0 mg/dL OPPURE
  • Clearance della creatinina: maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori a 2 mg/dL

Cr Cl sarà calcolato con l'uso della clearance della creatinina di 24 ore o dell'equazione di Cockcroft-Gault modificata (eCCR; con l'uso della massa corporea ideale [IBM] invece della massa):

(140 Età) x IBM (kg) x [0,85 se femmina]/ 72 x creatinina sierica (mg/dL)

*Le trasfusioni di RBC e l'uso di G-CSF saranno consentite al fine di soddisfare i parametri di ammissibilità.

• È noto che i farmaci immunomodulanti (IMiD), incluso Revlimid, sono teratogeni e con l'uso di venetoclax e ibrutinib si possono osservare potenziali danni embrio-fetali. Gli effetti di obinutuzumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questi motivi, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata come descritto di seguito. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

• Per le donne in età fertile:

  • Accordo per rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento dell'1% all'anno come indicato di seguito.
  • I soggetti di sesso femminile in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL entro 10 14 giorni e di nuovo entro 24 ore prima della prescrizione di Revlimid per il Ciclo 1 (le prescrizioni devono essere compilate entro 7 giorni come richiesto da Revlimid REMSTM) e deve impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare DUE metodi accettabili di controllo delle nascite, un metodo altamente efficace e un metodo efficace aggiuntivo ALLO STESSO TEMPO, almeno 28 giorni prima di iniziare a prendere Revlimid. FCBP deve anche acconsentire al test di gravidanza in corso.
  • Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (maggiore o uguale a 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione delle ovaie e/o utero).
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno includono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame.
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

• Per uomo:

  • Accordo per rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo per astenersi dal donare sperma, come definito di seguito:
  • Con le partner di sesso femminile in età fertile, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno, come indicato di seguito. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
  • Con partner donne incinte, gli uomini devono rimanere astinenti o usare un preservativo come indicato di seguito per evitare di esporre l'embrione.
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• Contraccezione Requisiti:

Pre-trattamento/durante il trattamento:

--Tutte le droghe- Donne- inizia 28 giorni prima del trattamento; Uomini: inizia il giorno 1

Post trattamento:

• Venetoclax- Donne- 90 giorni; Uomini 90 giorni
• Ibrutinib- Donne- 3 mesi; Uomini - 3 mesi
• Obinutuzumab - Donne - 18 mesi; Uomini - 6 mesi

• Revlimid-Donne-28 giorni; Uomini - 28 giorni

  • Tutti i partecipanti allo studio devono essere registrati nel programma Revlimid REMSTM obbligatorio ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti di Revlimid REMSTM. NOTA: Le donne con potenziale riproduttivo devono aderire al test di gravidanza programmato come richiesto nel programma Revlimid REMSTM
  • Capacità di comprensione del soggetto o del Rappresentante Legalmente Autorizzato (LAR) e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Le seguenti restrizioni si applicano al trattamento antitumorale in corso o precedente, prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

• Pazienti che stanno ricevendo attivamente altri agenti sperimentali.
• Qualsiasi chemioterapia, radioterapia esterna o anticorpi antitumorali entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
• Radio- o tossina-immunoconiugati entro 10 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
• Precedente trattamento con più di uno degli agenti dello studio (ad es. venetoclax, Ibrutinib o Revlimid), escluso precedente trattamento con prednisone o anticorpi anti-CD20
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche (o altro organo) entro 6 mesi o qualsiasi evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva o necessità di immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio

• Non recuperato (cioè inferiore o uguale al Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a trattamento antitumorale, intervento chirurgico o procedura precedentemente somministrati. NOTA: le eccezioni a questo includono eventi che non sono considerati per mettere il soggetto a rischio inaccettabile di partecipazione al parere del PI (ad esempio, alopecia).

  • I pazienti che richiedono l'uso di warfarin sono esclusi a causa di potenziali interazioni farmacologiche che potrebbero potenzialmente aumentare l'esposizione a warfarin.
  • Sono esclusi i pazienti che richiedono i seguenti agenti nei 7 giorni precedenti la prima dose di venetoclax:
• Forti inibitori del CYP3A
• Forti induttori del CYP3A

NOTA: gli inibitori e gli induttori moderati del CYP3A devono essere usati con cautela e, quando possibile, deve essere utilizzato un farmaco alternativo.

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a quanto segue, che possono limitare l'interpretazione dei risultati o che potrebbero aumentare il rischio per il paziente a discrezione dello sperimentatore:

  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca
  • Malattia tiroidea incontrollata e/o sintomatica
  • Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio, o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda trattamento con antibiotici EV o ricovero in ospedale (relativo al completamento del ciclo di antibiotici ) entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1;
  • Infezione nota da virus della leucemia umana a cellule T 1 (HTLV-1)

  • Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altro tipo, abuso di alcol in corso o cirrosi; così come l'infezione attiva da HBV o HCV:

    • I pazienti che sono positivi per l'anticorpo HCV devono essere negativi per HCV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) per essere idonei alla partecipazione allo studio
    • I pazienti con infezione occulta o pregressa da HBV (definita come anticorpo core dell'epatite B totale positivo [HBcAb] e HBsAg negativo) possono essere inclusi se l'HBV DNA non è rilevabile. Questi pazienti devono essere disposti a sottoporsi mensilmente al test del DNA durante il trattamento e per almeno 12 mesi dopo il completamento della terapia in studio.
  • Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• Le donne in gravidanza, o le donne che intendono iniziare una gravidanza durante lo studio, sono escluse da questo studio perché Revlimid ha effetti teratogeni noti e venetoclax, ibrutinib e obinutuzumab sono agenti con il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con questi agenti, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è in trattamento durante lo studio.
• I pazienti HIV positivi non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con venetoclax, ibrutinib e Revlimid e la terapia antiretrovirale di combinazione. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Evidenza della sindrome da lisi tumorale attiva basata sulla valutazione di laboratorio
• Anamnesi di recente intervento chirurgico importante entro 6 settimane prima dell'inizio del Ciclo 1, Giorno 1 diverso da quello per la diagnosi

• Storia di altri tumori maligni attivi che potrebbero influenzare la conformità con il protocollo o l'interpretazione dei risultati

  • Sono ammissibili i pazienti con una storia di carcinoma a cellule basali o squamose trattato in modo curativo o melanoma della pelle in stadio 1, nonché qualsiasi carcinoma in situ.
  • Saranno ammissibili anche i pazienti con un tumore maligno che è stato trattato con intento curativo. Gli individui in remissione documentata senza trattamento per un periodo maggiore o uguale a 2 anni prima dell'arruolamento possono essere inclusi a discrezione dello sperimentatore.
• Allergia nota sia agli inibitori della xantina ossidasi che a rasburicase; o, nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio