Venetoclax, Ibrutinib, Prednison, Obinutuzumab und Revlimid (ViPOR) bei rezidiviertem/refraktärem B-Zell-Lymphom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes B-Zell-Lymphom haben, das vom Labor für Pathologie, NCI, wie folgt bestätigt wurde:

Phase1b

• Aggressives B-Zell-Lymphom: umfasst DLBCL und Subtypen, transformiertes Lymphom, Burkitt-Lymphom sowie hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und/oder BCL2- und/oder BCL6-Umlagerung(en).

  -Indolentes B-Zell-Lymphom:

• CLL/SLL ist aufgrund einer alternativen Dosierung von von der FDA zugelassenem Venetoclax für rezidivierende 17p-CLL und einem erhöhten TLS-Risiko bei CLL/SLL im Vergleich zu anderen Non-Hodgkin-Lymphomen ausgeschlossen.

  • HINWEIS: Patienten mit bekanntermaßen aktivem ZNS-Lymphom sind nicht teilnahmeberechtigt.

Phase 2

• Rezidivierendes und/oder refraktäres DLBCL und Subtypen, einschließlich transformiertem Lymphom sowie hochgradigem B-Zell-Lymphom mit MYC- und/oder BCL2- und/oder BCL6-Umlagerung(en).
• Rezidiviertes und/oder refraktäres follikuläres Lymphom (FL)
• Rezidiviertes und/oder refraktäres und unbehandeltes Mantelzell-Lymphom (MCL)

• Rezidivierende und/oder refraktäre Erkrankung bei mindestens 1 vorangegangenem Behandlungsschema, wie folgt:

  • Aggressives B-Zell-Lymphom: rezidiviert nach und/oder refraktär gegenüber mindestens 1 früheren Anthracyclin-Doxorubicin-haltigen Therapie
  • Indolentes B-Zell-Lymphom: Rezidiv nach und/oder refraktär gegenüber mindestens 1 vorangegangenen Anti-CD20-Antikörper-Rituximab-haltigen Behandlung.
• HINWEIS: Patienten mit unbehandeltem und rezidiviertem und/oder refraktärem MCL werden in die Phase-2-MCL-Expansion aufgenommen.
• Die Patienten müssen eine auswertbare Krankheit durch klinische Untersuchung haben (d. h. tastbare Lymphadenopathie, messbare Hautläsionen usw.), Laborbeurteilung (d. h. Lymphombeteiligung des Knochenmarks oder des peripheren Blutes durch Morphologie, Zytologie oder Durchflusszytometrie) und/oder Bildgebung (messbare Lymphknoten oder -massen im CT oder MRT und/oder auswertbare FDGavid-Läsionen im PET).
• HINWEIS: Bestrahlte Läsionen können nicht in die Tumorbeurteilung einbezogen werden, es sei denn, es wurde eine eindeutige Tumorprogression in diesen Läsionen nach der Strahlentherapie dokumentiert.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre
• HINWEIS: Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib, Obinutuzumab, Prednison und Revlimid(R) bei Patienten verfügbar sind
• ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2

• Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert, es sei denn, die Dysfunktion ist sekundär zu einem Lymphom:

  • absolute Neutrophilenzahl* (*Erythrozytentransfusionen und die Verwendung von G-CSF sind zulässig, um die Eignungsparameter zu erfüllen): größer oder gleich 1.000/μl
  • Hämoglobin* (*Erythrozytentransfusionen und die Verwendung von G-CSF sind erlaubt, um die Eignungsparameter zu erfüllen): größer oder gleich 8 g/dl
  • Blutplättchen größer oder gleich 75.000/μl
  • INR: kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN) für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten
  • PTT/aPTT: weniger als oder gleich dem 1,5-fachen des institutionellen ULN-Normalwerts, außer wenn nach Ansicht des Prüfarztes die aPTT aufgrund eines positiven Lupus-Antikoagulans erhöht ist
  • Gesamt-Bilirubin: weniger als oder gleich 1,5 X institutionelle ULN (bzw
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): kleiner oder gleich dem 2,5-fachen des institutionellen ULN
  • Serumkreatinin: kleiner oder gleich 2,0 mg/dL ODER
  • Kreatinin-Clearance: größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten über 2 mg/dL

Cr Cl wird unter Verwendung der 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder der modifizierten Cockcroft-Gault-Gleichung (eCCR; unter Verwendung der idealen Körpermasse [IBM] anstelle der Masse) berechnet:

(140 Jahre) x IBM (kg) x [0,85 bei Frauen]/ 72 x Serumkreatinin (mg/dL)

*Erythrozytentransfusionen und die Verwendung von G-CSF sind zulässig, um die Zulassungskriterien zu erfüllen.

• Immunmodulierende Arzneimittel (IMiDs) einschließlich Revlimid sind bekanntermaßen teratogen, und bei der Anwendung von Venetoclax und Ibrutinib kann eine potenzielle embryofetale Schädigung beobachtet werden. Die Auswirkungen von Obinutuzumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesen Gründen müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung wie unten beschrieben anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

• Für Frauen im gebärfähigen Alter:

  • Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von 1 % pro Jahr wie unten beschrieben anzuwenden.
  • Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml innerhalb von 10 14 Tagen und erneut innerhalb von 24 Stunden vor der Verschreibung von Revlimid für Zyklus 1 haben (Rezepte müssen innerhalb von 7 Tage, wie von Revlimid REMSTM gefordert) und muss sich mindestens 28 Tage vor Beginn der Einnahme von Revlimid entweder dazu verpflichten, weiterhin auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder ZWEI akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung, eine hochwirksame Methode und eine zusätzliche wirksame Methode, GLEICHZEITIG zu beginnen. FCBP muss auch laufenden Schwangerschaftstests zustimmen.
  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (mehr als oder gleich 12 aufeinanderfolgende Monate mit Amenorrhö ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke) unterzogen hat und/oder Gebärmutter).
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, Sterilisation beim Mann, hormonelle Verhütungsmittel, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Intrauterinpessare aus Kupfer.
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

• Für Männer:

  • Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie nachstehend definiert:
  • Bei weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen zu einer Misserfolgsrate von weniger als 1 % pro Jahr führen, wie unten angegeben. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
  • Bei schwangeren Partnerinnen müssen Männer abstinent bleiben oder wie unten angegeben ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden.
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Anforderungen an die Empfängnisverhütung:

Vorbehandlung/Während der Behandlung:

--Alle Drogen- Frauen- beginnt 28 Tage vor der Behandlung; Männer – Beginnt am 1. Tag

Nachbehandlung:

• Venetoclax – Frauen – 90 Tage; Männer 90 Tage
• Ibrutinib – Frauen – 3 Monate; Männer - 3 Monate
• Obinutuzumab – Frauen – 18 Monate; Männer - 6 Monate

• Revlimid – Frauen – 28 Tage; Männer - 28 Tage

  • Alle Studienteilnehmer müssen für das obligatorische Revlimid REMSTM-Programm registriert und bereit und in der Lage sein, die Anforderungen von Revlimid REMSTM zu erfüllen. HINWEIS: Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich an die planmäßigen Schwangerschaftstests halten, die im Revlimid REMSTM-Programm vorgeschrieben sind
  • Fähigkeit des Subjekts oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters (LAR) zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Die folgenden Einschränkungen gelten für aktuelle oder frühere Krebsbehandlungen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

• Patienten, die aktiv andere Prüfpräparate erhalten.
• Jegliche Chemotherapie, externe Strahlentherapie oder Anti-Krebs-Antikörper innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Radio- oder Toxin-Immunkonjugate innerhalb von 10 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Vorherige Behandlung mit mehr als einem der Studienwirkstoffe (d. h. Venetoclax, Ibrutinib oder Revlimid), ausgenommen vorherige Behandlung mit Prednison oder Anti-CD20-Antikörpern
• Vorherige allogene Stammzellen- (oder andere Organ-) Transplantation innerhalb von 6 Monaten oder Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung oder Notwendigkeit von Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments

• Keine Genesung (d. h. weniger als oder gleich Grad 1 oder Ausgangswert) von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer zuvor verabreichten Krebsbehandlung, eines chirurgischen Eingriffs oder eines Eingriffs. HINWEIS: Ausnahmen hiervon schließen Ereignisse ein, die den Probanden nach Ansicht des PI nicht einem unannehmbaren Risiko der Teilnahme aussetzen (z. B. Alopezie).

  • Patienten, die die Anwendung von Warfarin benötigen, sind aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen, die möglicherweise die Warfarin-Exposition erhöhen könnten, ausgeschlossen.
  • Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Venetoclax-Dosis die folgenden Arzneimittel benötigen, sind ausgeschlossen:
• Starke CYP3A-Hemmer
• Starke CYP3A-Induktoren

HINWEIS: Moderate CYP3A-Hemmer und -Induktoren sollten mit Vorsicht angewendet und wenn möglich ein alternatives Medikament verwendet werden.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden, die die Interpretation der Ergebnisse einschränken oder das Risiko für den Patienten nach Ermessen des Prüfarztes erhöhen könnten:

  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen
  • Unkontrollierte und/oder symptomatische Schilddrüsenerkrankung
  • Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) bei der Aufnahme in die Studie oder eine größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert (im Zusammenhang mit dem Abschluss der Antibiotika-Kur). ) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1;
  • Bekannte Infektion mit dem humanen T-Zell-Leukämie-Virus 1 (HTLV-1)

  • Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Zirrhose; sowie aktive Infektion mit HBV oder HCV:

    • Patienten, die positiv für HCV-Antikörper sind, müssen für HCV durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ sein, um für die Teilnahme an der Studie geeignet zu sein
    • Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb] und negatives HBsAg) können eingeschlossen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist. Diese Patienten müssen bereit sein, sich während der Behandlung und für mindestens 12 Monate nach Abschluss der Studientherapie monatlichen DNA-Tests zu unterziehen.
  • Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen oder Frauen, die beabsichtigen, während der Studie schwanger zu werden, sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Revlimid bekannte teratogene Wirkungen hat und Venetoclax, Ibrutinib und Obinutuzumab Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit diesen Wirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter im Rahmen der Studie behandelt wird.
• HIV-positive Patienten sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Venetoclax, Ibrutinib und Revlimid sowie einer antiretroviralen Kombinationstherapie nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.
• Nachweis eines aktiven Tumorlysesyndroms basierend auf Laborbeurteilung
• Vorgeschichte einer kürzlichen größeren Operation innerhalb von 6 Wochen vor Beginn von Zyklus 1, Tag 1, außer zur Diagnose

• Vorgeschichte einer anderen aktiven Malignität, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte

  • Patienten mit einer Vorgeschichte von kurativ behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder Melanom der Haut im Stadium 1 sowie jedem In-situ-Karzinom sind teilnahmeberechtigt.
  • Patienten mit einer bösartigen Erkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt wurde, sind ebenfalls förderfähig. Personen in dokumentierter Remission ohne Behandlung für mehr als oder gleich 2 Jahre vor der Aufnahme können nach Ermessen des Prüfarztes aufgenommen werden.
• Bekannte Allergie gegen Xanthinoxidase-Hemmer und Rasburicase; oder bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente