Prova di trametinib e ponatinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato mutante KRAS

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente o citologicamente provata di adenocarcinoma polmonare avanzato
• Mutazione KRAS
• Progressione radiografica dopo precedente trattamento con chemioterapia a base di platino e precedente trattamento con un inibitore PD-1/L1. Saranno idonei anche i pazienti ritenuti non idonei alla terapia con un inibitore PD-1/L1 dal proprio medico curante.
• In grado di assumere farmaci per via orale
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1. I siti del tumore precedentemente irradiati possono essere considerati misurabili se vi è una progressione radiografica nel sito successivo al momento del completamento della radiazione.
• Karnofsky performance status (KPS) ≥ 70%
• Età >18 anni

• Adeguata funzione degli organi:

  • AST, ALT ≤ 2,5 x ULN - Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN - Albumina ≥ 2,5 g/dL
  • Creatinina < 1,5 x ULN OPPURE clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.200 cellule/mm^3
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Piastrine ≥ 100.000/mm^3
  • Amilasi e lipasi nei limiti normali (amilasi ≤ 100, lipasi ≤ 78)

• Pazienti di sesso femminile che:

  • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
  • Se sono in età fertile, accettano di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del consenso informato fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o accettano di astenersi completamente da rapporti eterosessuali

• Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post-vasectomia), che:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure
  • Accetta di astenersi completamente dai rapporti eterosessuali

Criteri di esclusione:

• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche che richiedono dosi crescenti di steroidi
• Pazienti con diarrea di grado 2 o superiore prima dell'inizio dello studio nonostante la massima gestione medica
• Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dall'ingresso nello studio o storia di pancreatite cronica
• Storia di abuso di alcol in corso o in corso che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la conformità o impartirebbe rischi in eccesso associati alla partecipazione allo studio.
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Qualsiasi tipo di terapia sistemica (chemioterapia o farmaci sperimentali) entro 2 settimane dall'inizio del trattamento secondo il protocollo
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con inibitore MEK
• Una storia di malattia polmonare interstiziale clinicamente significativa o polmonite
• Malattia cardiovascolare non controllata o attiva significativa, comprendente in particolare, ma non limitatamente a: Anamnesi di aritmia atriale clinicamente significativa (come determinato dal medico curante); o qualsiasi aritmia ventricolare, Storia di sindrome del QT lungo congenita., QTc anormale (≥ 450 msec nei maschi e ≥ 470 msec nelle femmine), frazione di eiezione ≤ 50% valutata mediante ecocardiogramma.
• Anamnesi di malattia trombotica arteriosa, comprendente in particolare, ma non limitatamente a: infarto del miocardio o angina instabile, evento cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA), malattia vascolare periferica o claudicatio.
• Ipertensione incontrollata (pressione diastolica > 100 mmHg; pressione sistolica > 150 mmHg).
• Storia di tromboembolia venosa (ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare) entro 6 mesi dall'ingresso nello studio. Nota: i partecipanti arruolati dopo questa finestra devono essere in terapia anticoagulante terapeutica appropriata.
• Storia di retinopatia sierosa centrale o occlusione della vena retinica
• I pazienti con fattori di rischio al basale per retinopatia sierosa centrale o occlusione della vena retinica come evidenza di nuova coppettazione del disco ottico, evidenza di nuovi difetti del campo visivo e pressione intraoculare > 21 mmHg sono esclusi dallo studio
• Storia di precedente tumore maligno entro 2 anni che richiede un trattamento. I pazienti che sono considerati NED da un tumore maligno possono essere considerati caso per caso.
• Qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza, la compliance del paziente o precluderebbe al paziente il completamento con successo dello studio