Studio di E7386 in partecipanti con neoplasie avanzate selezionate

Criterio di inclusione:

• Età maggiore o uguale a (>=) 18 anni
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Aspettativa di vita >=12 settimane

• Il partecipante deve avere uno qualsiasi dei seguenti tipi di tumore, confermato dalle registrazioni istologiche o citologiche disponibili o dalla biopsia attuale, avanzato, non resecabile, ricorrente dall'ultima terapia antitumorale, che necessita di trattamento sistemico e per il quale non esiste una terapia standard alternativa:

  • Parte di escalation della dose: tumori desmoidi, carcinoma tiroideo anaplastico (ATC), carcinoma endometriale, melanoma, carcinoma colorettale (CRC), carcinoma epatocellulare (HCC), carcinoma pancreatico, carcinoma prostatico, carcinoma ovarico e carcinoma della testa e del collo. L'arruolamento di ulteriori tipi di tumore sarà discusso con lo sponsor e concordato caso per caso
  • Parte di espansione della dose: HCC con mutazioni specifiche rilevate nel tessuto tumorale o nel DNA tumorale circolante (ctDNA) mediante test approvato dallo sponsor.

I partecipanti all'HCC devono avere:

io. Diagnosi confermata di HCC ii. Malattia in stadio C del carcinoma epatico clinico di Barcellona (BCLC) o malattia in stadio B BCLC non suscettibile di terapia locale.

• I partecipanti devono avere tumori accessibili per prelevare biopsie da una lesione non target pre-designata per l'esecuzione di studi tissutali correlati. Se il partecipante ha solo 1 lesione misurabile e nessun'altra lesione accessibile, il partecipante può essere arruolato senza biopsia previa approvazione da parte dello Sponsor

• Malattia misurabile che soddisfa i seguenti criteri:

  • Almeno 1 lesione di >=1,0 centimetro (cm) nel diametro più lungo per un non linfonodo o >=1,5 cm nel diametro dell'asse corto per un linfonodo che è misurabile in serie secondo RECIST 1.1 utilizzando la tomografia computerizzata/magnetica risonanza per immagini (TC/MRI)
  • Lesioni che hanno subito radioterapia a fasci esterni (EBRT) o terapie loco-regionali come l'ablazione con radiofrequenza (RF) devono mostrare evidenza di malattia progressiva in base a RECIST 1.1 per essere considerate una lesione target
• Adeguata funzionalità renale definita come creatinina sierica inferiore o uguale a (<=) 1,5*limite superiore della norma (ULN), o per i partecipanti con creatinina sierica superiore a (>) 1,5*ULN, la clearance della creatinina calcolata >=30 millilitri per minuto (mL/min) secondo la formula di Cockcroft Gault (clearance della creatinina >=40 mL/min per i partecipanti con HCC) è accettabile

• Adeguata funzionalità del midollo osseo:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1500/millimetri cubi (mm^3) (>=1,5*10^3/microlitri [ml])
  • Piastrine >=100.000/mm^3 (>=100*10^9/Litri [L]) (piastrine >=75*10^9/L per partecipanti con HCC)
  • Emoglobina >=9,0 grammi per decilitro (g/dL)

• Funzionalità epatica adeguata:

  • Bilirubina totale <=1,5*ULN (<=2,0*ULN per partecipanti con HCC)
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <=3*ULN (<=5*ULN se il partecipante ha metastasi epatiche o partecipante con HCC)
• Adeguata funzione di coagulazione del sangue come evidenziato da un rapporto internazionale normalizzato (INR) <= 1,5 (in assenza di terapia anticoagulante) (<= 2,3 per i partecipanti con HCC)
• Livelli sierici normali di calcio e potassio secondo gli intervalli di riferimento del laboratorio locale
• Magnesio sierico maggiore o uguale al limite inferiore della norma secondo gli intervalli di riferimento del laboratorio locale
• I partecipanti devono accettare di assumere integratori di vitamina D in modo continuo secondo le linee guida istituzionali locali quando i livelli di 25-idrossivitamina D sono inferiori a 30 nanogrammi per millilitro (ng/mL)
• Disposto e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo
• Fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di screening specifica per lo studio
• I partecipanti devono essersi ripresi da qualsiasi precedente evento avverso correlato alla terapia antitumorale (EA) secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) v4.03 Grado uguale o inferiore a (≤) 1 (ad eccezione di alopecia, ototossicità e Grado ≤2 neuropatia periferica)

Criteri di esclusione:

• Altri tumori maligni attivi nei 2 anni precedenti ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, del carcinoma superficiale della vescica o del carcinoma in situ della cervice o della mammella che ha completato la terapia curativa
• Precedente chemioterapia, immunoterapia (vaccino antitumorale, citochina o fattore di crescita somministrato per controllare il cancro) o altra terapia antitumorale entro meno di 4 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio; precedente trattamento con E7386
• - Partecipanti che assumono farmaci, integratori o alimenti che sono noti potenti induttori/inibitori del CYP3A4 o substrati sensibili entro meno di 4 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• - Precedente radioterapia definitiva entro meno di 4 settimane e precedente radioterapia palliativa entro meno di 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio. Radiofarmaci (stronzio, samario) entro meno di 8 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio
• I partecipanti con metastasi cerebrali o subdurali non sono ammissibili, a meno che le metastasi non siano asintomatiche e non richiedano trattamento o siano state adeguatamente trattate con terapia locale e abbiano interrotto l'uso di corticosteroidi per questa indicazione per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. La conferma della stabilità radiografica deve essere effettuata confrontando la scansione cerebrale (TC o RM) eseguita durante il periodo di screening con una scansione cerebrale eseguita almeno 4 settimane prima (e dopo la terapia locale ove applicabile) utilizzando la stessa modalità di imaging utilizzata durante il periodo di screening . Non è intenzione di questo protocollo trattare i partecipanti con metastasi cerebrali attive
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• (Solo aumento della dose) Infezione attiva che richiede terapia, inclusi test positivi noti per l'antigene di superficie dell'epatite B e l'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) (solo espansione della dose) per i partecipanti con HCC: ha una doppia infezione attiva da HBV (HBV) e infezione da virus dell'epatite C (HCV) all'ingresso nello studio.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio o intervento chirurgico minore entro 1 settimana (i partecipanti devono inoltre essersi ripresi da qualsiasi tossicità correlata all'intervento chirurgico al grado CTCAE v4.03 ≤1)
• Dosi immunosoppressive di farmaci sistemici, come steroidi o steroidi topici assorbiti (dosi >10 milligrammi [mg]/giorno di prednisone o equivalente) entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• Condizione medica concomitante che richiede l'uso di farmaci immunosoppressori o dosi immunosoppressive di corticosteroidi topici sistemici o riassorbibili ad eccezione dei corticosteroidi per via inalatoria o intranasale (con assorbimento sistemico minimo)
• Incapacità di assumere farmaci per via orale o sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale incontrollata (ad esempio nausea, diarrea o vomito) che potrebbe compromettere la biodisponibilità di E7386
• Ricezione precedente di terapia con bifosfonati per osteoporosi o ipercalcemia sintomatica o denosumab per osteoporosi
• Osteoporosi basata su un T-score <-2,5 all'anca totale sinistra o destra, al collo femorale sinistro o destro o alla colonna lombare (L1-L4) come determinato dalla scansione DXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry)
• Anamnesi di frattura da fragilità vertebrale sintomatica o qualsiasi frattura da fragilità dell'anca, del bacino, del polso o di altra sede (definita come qualsiasi frattura senza una storia di trauma o a causa di una caduta dall'altezza in piedi o inferiore)
• Fratture vertebrali morfometriche moderate (diminuzione del 25% o 40% dell'altezza di qualsiasi vertebra) o gravi (diminuzione >40% dell'altezza di qualsiasi vertebra) al basale

• Metastasi ossee e uno dei seguenti:

  • Storia precedente di una frattura patologica recente (entro 1 anno prima dell'ingresso nello studio).
  • Lesione litica che richiede intervento ortopedico
  • Lesione ossea che richiede un imminente intervento ortopedico
  • Mancanza di trattamento con un bifosfonato o denosumab (i partecipanti possono essere inclusi se tale trattamento viene avviato almeno 14 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1). Sono ammissibili i partecipanti con precedenti lesioni ossee solitarie controllate con radioterapia
• - Partecipanti con intolleranza nota al farmaco oggetto dello studio (o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti)
• Partecipanti con una concentrazione sierica a digiuno di telopeptide β-C-terminale (β-CTX) >1000 picogrammi (pg)/mL
• - Partecipanti con malattie metaboliche ossee, come iperparatiroidismo, morbo di Paget o osteomalacia
• - Partecipanti con una storia recente (entro 6 mesi) o una frattura da insufficienza di nuova diagnosi
• Uso di altri farmaci sperimentali entro 28 giorni o almeno 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Uso di qualsiasi vaccino vivo (ad esempio, influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Intervallo QT/QT corretto (QTc) prolungato (QTc >450 millisecondi [ms]) come dimostrato da un elettrocardiogramma (ECG) ripetuto. Una storia di fattori di rischio per torsione di punta (esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo) o l'uso di farmaci concomitanti che hanno prolungato l'intervallo QT/QTc
• Compromissione cardiovascolare significativa: anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA), ipertensione arteriosa incontrollata, angina instabile, infarto miocardico o ictus, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%, aritmia cardiaca che richiede trattamento medico (inclusa la terapia anticoagulante orale) entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Donne che allattano o sono incinte allo screening o al basale (come documentato da un test positivo per gonadotropina corionica umana beta [β-hCG] con una sensibilità minima di 25 unità internazionali per litro [UI/L] o unità equivalenti di β-hCG) . È richiesta una valutazione di base separata se è stato ottenuto un test di gravidanza di screening negativo più di 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio

• Donne in età fertile che:

  • Ha avuto rapporti sessuali non protetti entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio e che non accettano di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad esempio, vera astinenza se è il loro stile di vita preferito e abituale [definito come astenersi da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato con i trattamenti in studio], un dispositivo intrauterino, un impianto contraccettivo, un contraccettivo orale o avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata) durante l'intero periodo di studio e per 4 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio
  • Non sono attualmente astinenti o non accettano di astenersi dall'attività sessuale durante il periodo di studio e per 4 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio
  • Stanno usando contraccettivi ormonali ma non assumono una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima della somministrazione e che non accettano di usare lo stesso contraccettivo durante lo studio e per 4 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio (NOTA: tutte le donne saranno considerate in età fertile a meno che non siano in postmenopausa [amenorrea da almeno 12 mesi consecutivi, nella fascia di età appropriata e senza altra causa nota o sospetta] o siano state sterilizzate chirurgicamente [vale a dire, legatura delle tube bilaterale, isterectomia totale , o ovariectomia bilaterale, tutte con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione])
• Uomini che non hanno avuto successo con una vasectomia (azoospermia confermata) o loro e le loro partner di sesso femminile non soddisfano i criteri di cui sopra (vale a dire, non potenzialmente fertili o che praticano una contraccezione altamente efficace per tutto il periodo dello studio e per 4 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio) . Non è consentita la donazione di sperma durante il periodo dello studio e per 4 settimane dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio
• Qualsiasi altra malattia importante, qualsiasi storia di una condizione medica o di una condizione medica concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato o comprometterà la partecipazione del partecipante a questo studio

• Per i partecipanti con HCC, i partecipanti sono esclusi se:

  1. avere uno stato Child Pugh di B e C.
  2. chiara invasione del dotto biliare o invasione della vena porta di Vp4.
  3. varici gastriche o esofagee sintomatiche secondo il giudizio clinico dello sperimentatore.
  4. storia di encefalopatia epatica entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio.
  5. (solo l'espansione della dose) non può essere valutata né dalla TC epatica trifasica né dalla RM epatica trifasica a causa di allergia o altre controindicazioni agli agenti di contrasto sia per TC che per RM.