Epacadostat e Pembrolizumab nei pazienti con GIST

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente confermata di GIST.
• GIST non resecabile o metastatico

• Terapie precedenti consentite:

  1. I soggetti devono aver avuto progressione clinica o radiografica con imatinib. Coloro che sono stati sospesi da imatinib per intolleranza devono essere progrediti con almeno un altro inibitore della tirosina chinasi (TKI).
  2. I soggetti devono aver ricevuto ≥ 1 precedente terapia sistemica (incluso imatinib). Sono consentite un massimo di 4 precedenti terapie per la malattia metastatica.
• Soggetti di sesso maschile o femminile, di età pari o superiore a 18 anni.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
• Parametri di laboratorio e anamnesi entro il seguente intervallo definito dal protocollo.

Tutti i test di screening di laboratorio devono essere eseguiti entro 28 giorni dall'inizio del trattamento e devono essere indipendenti dal supporto del fattore di crescita ematopoietico.

• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L.
• Piastrine ≥ 100 x 109/L.
• Emoglobina ≥ 9 g/dL (la trasfusione è accettabile per soddisfare questo criterio)
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) OPPURE clearance della creatinina calcolata ≥ 50 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale.
• Aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN in soggetti con metastasi epatiche.

• Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN

  o Nota: i pazienti con iperbilirubinemia clinicamente compatibile con un disturbo ereditario del metabolismo della bilirubina (ad es. sindrome di Gilbert) saranno eleggibili a discrezione del ricercatore principale.

• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) < 1,5x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o INR rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto dell'anticoagulante.

• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) < 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante, a condizione che il PTT rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.

  • Presenza di malattia misurabile al basale da RECIST v1.1 per tumori solidi, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non linfonodali e asse corto per lesioni linfonodali) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. (Vedere la Sezione 15.4 per la valutazione della malattia misurabile).
  • Gli effetti di pembrolizumab ed epacadostat sullo sviluppo del feto umano non sono noti, e quindi le donne in età fertile (definite come donne che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica con isterectomia e/o ooforectomia bilaterale e non sono in postmenopausa (definite come ≥ 12 mesi di amenorrea)) deve avere un test di gravidanza negativo allo screening e deve accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (astinenza completa o due metodi di controllo delle nascite (Appendice B)) prima dell'ingresso nello studio e fino ad almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di studio trattamento. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
  • Gli uomini fertili devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (2 metodi di barriera o astinenza) durante lo studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
  • Tutti i soggetti devono acconsentire alle biopsie tumorali pre e durante il trattamento. I soggetti nei quali la biopsia non è tecnicamente fattibile o nei quali, secondo il parere dello sperimentatore, comporterebbe un rischio inaccettabile, possono essere esentati dall'obbligo di biopsia previa discussione con lo sperimentatore principale. Non è consentito l'uso di tessuto tumorale archiviato all'esterno per una biopsia di base.
  • Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio e di rispettare tutti i requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

• Trattamento con chemioterapia (esclusi gli inibitori della tirosin-chinasi) o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane da nitrosourea o mitomicina C) o trattamento con terapia con anticorpi monoclonali entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Nota: non è richiesto alcun periodo minimo di washout per la terapia con inibitori della tirosin-chinasi (p. es., imatinib o sunitinib).
• I pazienti devono essersi ripresi da eventi avversi (superiori al grado 1) dovuti a una precedente terapia antitumorale, ad eccezione di tossicità croniche stabili come l'alopecia.
• Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico con farmaco sperimentale ricevuto entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose.
• Soggetti che hanno ricevuto in precedenza anticorpi anti-PD-1 o anti-PD-L1 o un inibitore IDO.
• I soggetti che hanno ricevuto vaccini sperimentali o altre terapie immunitarie devono essere discussi con il ricercatore principale per confermare l'idoneità.
• Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado ≥ 3 durante il trattamento con immunoterapia o qualsiasi irAE irrisolto > grado 1.
• - Soggetti che ricevono un trattamento su base immunologica per qualsiasi motivo, inclusi steroidi cronici o prednisone (a una dose> 10 mg / die di prednisone) entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica o steroidi sistemici (a dosi ≤10 mg/die di prednisone).
• Soggetti con qualsiasi processo autoimmune attivo o inattivo (ad es. artrite reumatoide, psoriasi moderata o grave, sclerosi multipla, malattia infiammatoria intestinale) o che stanno ricevendo una terapia sistemica per una malattia autoimmune. Le eccezioni includono vitiligine, ipotiroidismo controllato con terapia ormonale sostitutiva, diabete di tipo I, morbo di Graves, insufficienza surrenalica con dosi stabili di sostituzione di steroidi (prednisone ≤10 mg/giorno o equivalente) o con l'approvazione del ricercatore principale.
• Nessun precedente trapianto di organo o trapianto di midollo osseo allogenico.
• Storia di polmonite (non infettiva) che richiede steroidi o polmonite in corso.
• Una diagnosi di un altro tumore maligno attivo con le seguenti eccezioni: carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice, aumento isolato dell'antigene prostatico specifico, neoplasie secondarie indolenti che non richiedono terapia attiva o con l'approvazione del investigatore principale. Sono ammissibili i soggetti con un precedente tumore maligno completamente trattato e nessuna evidenza di malattia per ≥ 2 anni.

• Soggetti con infezione attiva nota da epatite B (HBV) o epatite C (HCV) come definito da quanto segue (sono richiesti studi di screening dell'epatite:

  • Test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B
  • Test positivo per l'anticorpo dell'epatite C e/o carica virale quantitativa dell'epatite C (Nota: sono idonei i soggetti con un anticorpo dell'epatite C positivo e carica virale quantitativa della reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'epatite C negativa)
• Soggetti con una storia nota di HIV, compresi i pazienti con malattia controllata in terapia antiretrovirale. Il test HIV non è richiesto come parte dello screening per questo studio.
• - Soggetti che ricevono inibitori delle monoaminossidasi (MAO) entro 21 giorni dall'arruolamento nello studio (epacadostat aumenta i livelli di serotonina, aumentando teoricamente il rischio di sindrome serotoninergica, sebbene ciò non sia stato segnalato in nessuno studio clinico in corso fino ad oggi).
• Qualsiasi storia di sindrome serotoninergica (SS) dopo aver ricevuto 1 o più farmaci serotoninergici.
• Gravidanza o allattamento in corso. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché la teratogenicità di epacadostat e pembrolizumab non è nota. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con pembrolizumab e/o epacadostat, l'allattamento al seno deve essere interrotto in tutte le donne.
• Ricezione di vaccini vivi attenuati (inclusi, ma non limitati a: vaccino influenzale intranasale (FluMist), morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo) entro 30 giorni prima la prima dose del trattamento in studio.
• Uso concomitante di qualsiasi farmaco che sia un inibitore di UGT1A9 durante il periodo di screening o trattamento.
• Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 14 giorni dall'inizio del farmaco in studio o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio.
• Incapacità di deglutire le capsule, nausea e vomito refrattari, malassorbimento, shunt biliare esterno o significativa resezione intestinale che precluderebbe un assorbimento adeguato.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, malattia epatica attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Storia di prove attuali di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio.
• - Allergia o reazione nota a qualsiasi componente di entrambe le formulazioni del farmaco in studio.