Epacadostat og Pembrolizumab hos patienter med GIST

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet diagnose af GIST.
• Uoperabel eller metastatisk GIST

• Tilladte tidligere behandlinger:

  1. Forsøgspersoner skal have haft klinisk eller radiografisk progression på imatinib. De, der blev taget ud af imatinib på grund af intolerance, skal have udviklet sig på mindst én anden tyrosinkinasehæmmer (TKI).
  2. Forsøgspersoner skal have modtaget ≥ 1 tidligere systemisk behandling (inklusive imatinib). Maksimalt 4 tidligere behandlinger for metastatisk sygdom er tilladt.
• Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner, alderen 18 år eller ældre.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 1
• Forventet levetid på ≥ 3 måneder.
• Laboratorie- og sygehistorieparametre inden for følgende protokoldefinerede område.

Alle screeninglaboratorietest skal udføres inden for 28 dage efter behandlingsstart og skal være uafhængige af hæmatopoietisk vækstfaktorstøtte.

• Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L.
• Blodplader ≥ 100 x 109/L.
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (transfusion er acceptabel for at opfylde disse kriterier)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) ELLER beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min for forsøgspersoner med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN.
• Aspartataminotransferase, alaninaminotransferase, alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN hos forsøgspersoner med levermetastaser.

• Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN

  o Bemærk: Patienter med hyperbilirubinæmi, der er klinisk i overensstemmelse med en arvelig forstyrrelse af bilirubinmetabolisme (f.eks. Gilberts syndrom), vil være berettiget efter hovedforskerens skøn.

• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) < 1,5x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulerende behandling, så længe PT eller INR er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulant.

• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) < 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.

  • Tilstedeværelse af baseline målbar sygdom af RECIST v1.1 for solide tumorer, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥ 20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning, MR eller skydepassere ved klinisk undersøgelse. (Se afsnit 15.4 for vurdering af målbar sygdom).
  • Virkningerne af pembrolizumab og epacadostat på det udviklende menneskelige foster er ukendte, og derfor er kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (defineret som kvinder, der ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering med hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi, og som ikke er postmenopausale (defineret som ≥ 12 måneder) af amenoré)) skal have en negativ graviditetstest ved screening og skal acceptere at bruge passende prævention (fuldstændig afholdenhed eller to præventionsmetoder (bilag B)) før studiestart og indtil mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsen behandling. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
  • Fertile mænd skal også acceptere at bruge passende prævention (2 barrieremetoder eller afholdenhed) under undersøgelsen og i op til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
  • Alle forsøgspersoner skal acceptere tumorbiopsier før og under behandling. Forsøgspersoner, hvor biopsi ikke er teknisk muligt, eller som ville medføre uacceptabel risiko, kan efter investigators opfattelse undtages fra biopsikravet efter drøftelse med hovedinvestigator. Brug af eksternt arkiveret tumorvæv til en baseline biopsi er ikke tilladt.
  • Vilje og evne til at give skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesrelaterede procedurer og til at overholde alle undersøgelseskrav.

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med kemoterapi (ikke inklusive tyrosinkinasehæmmere) eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger fra nitrosoureas eller mitomycin C), eller behandling med monoklonalt antistofbehandling inden for 4 uger før start af studiebehandling. Bemærk: Der kræves ingen minimumsudvaskningsperiode til behandling med tyrosinkinasehæmmere (f.eks. imatinib eller sunitinib).
• Patienter skal være kommet sig fra bivirkninger (større end grad 1) på grund af tidligere kræftbehandling, bortset fra stabile kroniske toksiciteter såsom alopeci.
• Deltagelse i ethvert andet klinisk studie med forsøgslægemiddel modtaget inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før første dosis.
• Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget anti-PD-1 eller anti-PD-L1 antistof eller en IDO-hæmmer.
• Forsøgspersoner, der har modtaget eksperimentelle vacciner eller andre immunterapier, bør diskuteres med den primære investigator for at bekræfte berettigelsen.
• Enhver tidligere ≥ Grad 3 immunrelateret bivirkning (irAE), mens du modtager immunterapi, eller enhver uafklaret irAE > grad 1.
• Forsøgspersoner, der modtager immunologisk baseret behandling af en eller anden grund, inklusive kroniske steroider eller prednison (ved dosis >10 mg/dag af prednison) inden for 14 dage før første undersøgelsesbehandling. Inhalerede eller topiske steroider eller systemiske steroider (ved dosis ≤10 mg/dag af prednison) er tilladt.
• Personer med enhver aktiv eller inaktiv autoimmun proces (f.eks. leddegigt, moderat eller svær psoriasis, multipel sklerose, inflammatorisk tarmsygdom) eller som modtager systemisk terapi for en autoimmun sygdom. Undtagelser omfatter vitiligo, hypothyroidisme kontrolleret på hormonerstatning, type I diabetes, Graves sygdom, binyrebarkinsufficiens på stabile erstatningsdoser af steroider (prednison ≤10 mg/dag eller tilsvarende) eller med hovedforskerens godkendelse.
• Ingen tidligere organallograft eller allogen knoglemarvstransplantation.
• Anamnese med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der kræver steroider eller nuværende pneumonitis.
• En diagnose af en anden aktiv malignitet med følgende undtagelser: basal- eller pladecellekarcinom i huden, in-situ carcinom i livmoderhalsen, isoleret forhøjelse af prostataspecifikt antigen, indolente sekundære maligniteter, der ikke kræver aktiv behandling, eller med godkendelse af ledende efterforsker. Individer med en fuldstændig behandlet tidligere malignitet og ingen tegn på sygdom i ≥ 2 år er kvalificerede.

• Personer med kendt aktiv hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV) infektion som defineret af følgende (Hepatitis screening undersøgelser er påkrævet:

  • Positiv test for hepatitis B overfladeantigen
  • Positiv test for hepatitis C-antistof og/eller hepatitis C-kvantitativ viral belastning (Bemærk: Forsøgspersoner med et positivt hepatitis C-antistof og negativ kvantitativ hepatitis C-polymerasekædereaktion (PCR) virusmængde er kvalificerede)
• Individer med en kendt anamnese med HIV, herunder patienter med kontrolleret sygdom i antiretroviral behandling. HIV-test er ikke påkrævet som en del af screeningen for denne undersøgelse.
• Forsøgspersoner, der fik monoaminoxidase (MAO)-hæmmere inden for 21 dage efter optagelse i undersøgelsen (epacadostat øger serotoninniveauet, hvilket teoretisk øger risikoen for serotonergt syndrom, selvom dette ikke er blevet rapporteret i nogen igangværende kliniske undersøgelser til dato).
• Enhver historie med serotonergt syndrom (SS) efter at have modtaget 1 eller flere serotonerge lægemidler.
• Aktuel graviditet eller amning. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi teratogeniciteten af ​​epacadostat og pembrolizumab er ukendt. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med pembrolizumab og/eller epacadostat, bør amning afbrydes hos alle kvindelige forsøgspersoner.
• Modtagelse af levende svækkede vacciner (herunder, men ikke begrænset til: intranasal influenzavaccine (FluMist), mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaccine) inden for 30 dage før den første dosis af studiebehandling.
• Samtidig brug af medicin, der er en hæmmer af UGT1A9 under screenings- eller behandlingsperioden.
• Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 14 dage efter påbegyndelse af studielægemidlet eller forventning om behovet for større operation under undersøgelsen.
• Manglende evne til at sluge kapsler, eller refraktær kvalme og opkastning, malabsorption, en ekstern galdeshunt eller betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, aktiv leversygdom, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Anamnese med aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed.
• Kendt allergi eller reaktion på en hvilken som helst komponent i begge undersøgelseslægemiddelformuleringer.