Epacadostat a pembrolizumab u pacientů s GIST

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená diagnóza GIST.
• Neresekovatelný nebo metastatický GIST

• Povolené předchozí terapie:

  1. Subjekty musely mít klinickou nebo rentgenovou progresi na imatinibu. Ti, kterým byl imatinib vysazen pro intoleranci, museli progresi na alespoň jednom dalším inhibitoru tyrosinkinázy (TKI).
  2. Subjekty musí dostat ≥ 1 předchozí systémovou léčbu (včetně imatinibu). Jsou povoleny maximálně 4 předchozí terapie metastatického onemocnění.
• Muži nebo ženy, věk 18 let nebo starší.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
• Laboratorní parametry a parametry anamnézy v následujícím rozsahu definovaném protokolem.

Všechny screeningové laboratorní testy by měly být provedeny do 28 dnů od zahájení léčby a musí být nezávislé na podpoře hematopoetického růstového faktoru.

• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l.
• Krevní destičky ≥ 100 x 109/l.
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl (pro splnění tohoto kritéria je přijatelná transfuze)
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) NEBO vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min pro subjekty s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN.
• Aspartátaminotransferáza, alaninaminotransferáza, alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN nebo ≤ 5 x ULN u subjektů s jaterními metastázami.

• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN

  o Poznámka: Pacienti s hyperbilirubinémií klinicky konzistentní s dědičnou poruchou metabolismu bilirubinu (např. Gilbertův syndrom) budou vhodní podle uvážení hlavního zkoušejícího.

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) < 1,5x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo INR v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancia.

• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.

  • Přítomnost základního měřitelného onemocnění podle RECIST v1.1 pro solidní nádory, definovaného jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako ≥ 20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm se spirálním CT skenem, MRI nebo posuvným měřítkem při klinickém vyšetření. (Viz část 15.4 pro hodnocení měřitelného onemocnění).
  • Účinky pembrolizumabu a epacadostatu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy, a tedy ženy ve fertilním věku (definované jako ženy, které nepodstoupily chirurgickou sterilizaci s hysterektomií a/nebo bilaterální ooforektomií a nejsou postmenopauzální (definované jako ≥ 12 měsíců amenorey)) musí mít negativní těhotenský test při screeningu a musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (úplná abstinence nebo dvě metody antikoncepce (příloha B)) před vstupem do studie a nejméně 4 měsíce po poslední dávce studie léčba. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
  • Plodní muži musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (2 bariérové ​​metody nebo abstinence) během studie a po dobu až 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
  • Všechny subjekty musí souhlasit s biopsií nádoru před a po léčbě. Subjekty, u kterých není biopsie technicky proveditelná nebo u kterých by podle názoru zkoušejícího vedla k nepřijatelnému riziku, mohou být po projednání s hlavním zkoušejícím osvobozeni od požadavku na biopsii. Použití mimo archivované nádorové tkáně pro základní biopsii není povoleno.
  • Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií a splnit všechny požadavky studie.

Kritéria vyloučení:

• Léčba chemoterapií (nezahrnující inhibitory tyrosinkinázy) nebo radioterapie během 4 týdnů (6 týdnů od nitrosomočovin nebo mitomycinu C) nebo léčba monoklonální protilátkou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby. Poznámka: Pro léčbu inhibitory tyrozinkinázy (např. imatinib nebo sunitinib) není vyžadována žádná minimální doba vymývání.
• Pacienti se musí zotavit z nežádoucích příhod (vyšších než 1. stupně) v důsledku předchozí protinádorové léčby, s výjimkou stabilních chronických toxicit, jako je alopecie.
• Účast v jakékoli jiné klinické studii s hodnoceným lékem přijatým během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou.
• Subjekty, které dříve dostávaly anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 protilátku nebo inhibitor IDO.
• Subjekty, které dostaly experimentální vakcíny nebo jiné imunitní terapie, by měly být prodiskutovány s hlavním zkoušejícím, aby se potvrdila způsobilost.
• Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) ≥ 3. stupně během léčby imunoterapií nebo jakákoli nevyřešená irAE > 1. stupně.
• Subjekty, které dostávají imunologicky založenou léčbu z jakéhokoli důvodu, včetně chronických steroidů nebo prednisonu (v dávce >10 mg/den prednisonu) během 14 dnů před první studijní léčbou. Inhalační nebo topické steroidy nebo systémové steroidy (v dávce ≤ 10 mg/den prednisonu) jsou povoleny.
• Subjekty s jakýmkoli aktivním nebo neaktivním autoimunitním procesem (např. revmatoidní artritida, středně závažná nebo závažná psoriáza, roztroušená skleróza, zánětlivé onemocnění střev) nebo kteří dostávají systémovou léčbu autoimunitního onemocnění. Mezi výjimky patří vitiligo, hypotyreóza kontrolovaná hormonální substitucí, diabetes typu I, Graveova choroba, adrenální insuficience při stabilních substitučních dávkách steroidů (prednison ≤ 10 mg/den nebo ekvivalent), nebo se souhlasem hlavního zkoušejícího.
• Žádný předchozí orgánový aloštěp nebo alogenní transplantace kostní dřeně.
• Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžaduje steroidy, nebo současná pneumonitida.
• Diagnóza jiné aktivní malignity s následujícími výjimkami: bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, in-situ karcinom děložního čípku, izolovaná elevace prostatického specifického antigenu, indolentní sekundární malignity nevyžadující aktivní léčbu nebo se souhlasem vrchní vyšetřovatel. Subjekty s kompletně léčenou předchozí malignitou a bez známek onemocnění po dobu ≥ 2 let jsou způsobilé.

• Jedinci se známou aktivní infekcí hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV), jak je definováno níže (vyžadují se screeningové studie na hepatitidu:

  • Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B
  • Pozitivní test na protilátky proti hepatitidě C a/nebo kvantitativní virovou nálož proti hepatitidě C (Poznámka: Jsou způsobilí jedinci s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C a negativní kvantitativní virovou náloží polymerázové řetězové reakce (PCR) proti hepatitidě C)
• Subjekty se známou anamnézou HIV, včetně pacientů s kontrolovaným onemocněním na antiretrovirové léčbě. Testování na HIV není v rámci screeningu pro tuto studii vyžadováno.
• Subjekty užívající inhibitory monoaminooxidázy (MAO) do 21 dnů od zařazení do studie (epacadostat zvyšuje hladiny serotoninu, teoreticky zvyšuje riziko serotoninového syndromu, ačkoli to nebylo dosud hlášeno v žádné probíhající klinické studii).
• Jakákoli anamnéza serotoninového syndromu (SS) po podání 1 nebo více serotonergních léků.
• Aktuální těhotenství nebo kojení. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože teratogenita epacadostatu a pembrolizumabu není známa. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky pembrolizumabem a/nebo epacadostatem, kojení by mělo být u všech žen přerušeno.
• Příjem živých oslabených vakcín (mimo jiné: intranazální vakcína proti chřipce (FluMist), spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu) během 30 dnů před první dávka studijní léčby.
• Současné užívání jakéhokoli léku, který je inhibitorem UGT1A9 během období screeningu nebo léčby.
• Závažný chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 14 dnů od zahájení studie s lékem nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie.
• Neschopnost spolknout tobolky nebo refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpce, externí biliární zkrat nebo významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, aktivní onemocnění jater, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
• Historie aktuálních důkazů jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, které by mohly zmást výsledky studie nebo narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie.
• Známá alergie nebo reakce na kteroukoli složku buď lékové formy studie.