Budesonide per l'immunosoppressione del trapianto di fegato

Arruolamento dei soggetti: tutti i pazienti consecutivi sottoposti a trapianto di fegato (LT) presso il Centro trapianti dell'Università di Cincinnati saranno sottoposti a screening per l'arruolamento al momento del ricovero per la chirurgia del trapianto. I soggetti saranno avvicinati dopo il permesso di partecipare registrato da uno dei membri del gruppo di ricerca. Il razionale dello studio, le procedure, i diversi interventi, i potenziali benefici e rischi nonché le alternative alla partecipazione allo studio saranno spiegati ai soggetti nella loro lingua madre in termini non medici, per quanto possibile. Per coloro che non parlano inglese, verranno utilizzati servizi di interpretariato certificato. I soggetti che soddisfano tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione saranno istruiti sullo studio e il consenso informato scritto sarà ottenuto 12 ore prima di sottoporsi a LT o entro 72 ore dal completamento di un intervento chirurgico di trapianto riuscito. Questo lasso di tempo è proposto in modo che i soggetti abbiano tempo sufficiente per esaminare lo studio e non siano costretti a firmare il consenso entro un breve lasso di tempo prima dell'intervento chirurgico LT. Inoltre, a tutti i pazienti inseriti nell'elenco dei trapianti di fegato presso il nostro centro verrà fornita una copia del modulo di consenso nella clinica LT al momento dell'inserimento nell'elenco solo per la revisione in modo che questa proposta di studio non sia completamente nuova per loro al momento della chirurgia LT. Verrà eseguito un test di gravidanza su tutte le donne in età fertile.

Registrazione dei controlli:

Ogni soggetto di studio sarà abbinato a un soggetto di controllo. I pazienti sottoposti a LT presso l'Università di Cincinnati che non fanno parte dello studio fungeranno da controlli. I fattori di confusione e modificatori di effetti saranno presi in considerazione abbinando i controlli su più variabili che possono influenzare l'esito primario dell'ACR. Queste variabili includono: età inferiore a 55 anni, creatinina sierica superiore a 1,5 ng/mL, uso di terapia anticorpale al momento del trapianto e una storia di epatite autoimmune. Per ridurre al minimo il bias di selezione, il controllo abbinato sarà selezionato in modo tale da essere sottoposto a trapianto di fegato entro un periodo di 24 settimane (8 settimane prima o 16 settimane dopo) dal trapianto di fegato del soggetto dello studio abbinato. Ciò significa che anche i dati dei controlli saranno raccolti in modo prospettico. Poiché i risultati vengono misurati alla settimana 24 del trapianto di fegato, ciò assicurerà che gli investigatori non abbiano alcuna influenza sulla selezione dei controlli con un risultato noto. I controlli saranno identificati attraverso la clinica LT. Non saranno sottoposti a procedure, interventi, test o valutazioni specifici dello studio. Un consenso scritto e informato sarà ottenuto da tutti i controlli prima della loro iscrizione allo studio. Il programma di trapianto dell'Università di Cincinnati ha eseguito 90-100 LT all'anno negli ultimi 2 anni solari. L'applicazione dei criteri di inclusione ed esclusione del nostro studio a questo database stima che il 65% di tutti i LT saranno potenziali candidati per la partecipazione sia come soggetto di studio che di controllo. Sulla base di questa stima, i ricercatori sono fiduciosi che questo obiettivo di arruolamento di 20 soggetti e 20 controlli possa essere raggiunto in un periodo di 9-12 mesi.

Farmaco in studio:

Dopo l'intervento chirurgico LT, i soggetti inizieranno il SIS inclusi corticosteroidi per via endovenosa, inibitore della calcineurina (CNI), micofenolato mofetile (MMF) +/- timoglobulina secondo il protocollo di soppressione immunitaria LT dell'Università di Cincinnati (UC-ISP).

Il giorno 4 postoperatorio, i corticosteroidi per via endovenosa saranno interrotti e sostituiti dal farmaco in studio; budesonide. Sulla base di studi di farmacocinetica e biodisponibilità, 3 mg di budesonide equivalgono a 10 mg di prednisone. La dose iniziale di budesonide sarà di 9 mg per via orale al giorno che sarà equivalente a 30-40 mg di prednisone utilizzato come standard di cura. Il farmaco in studio sarà ridotto gradualmente nei prossimi 3 mesi come dettagliato nella Tabella 1 e in linea con UC-ISP. A 3 mesi dopo il LT, il farmaco in studio verrà interrotto. I soggetti con epatite autoimmune come eziologia per LT verranno avviati con prednisone 5 mg al giorno in aggiunta a SIS come da UC-ISP.

Tabella 1: Terapia immunosoppressiva Giorni 0-3 Soppressione immunitaria standard (SIS) + Corticosteroidi per via endovenosa Giorni 4-30 SIS + Budesonide 9 mg Giorni 31-45 SIS + Budesonide 6 mg Giorni 46-90 SIS + Budesonide 3 mg Dai 90 giorni in poi SIS

Valutazioni dello studio (visite 3-7):

I soggetti saranno sottoposti a visite di studio nella clinica LT o nell'unità di trapianto ospedaliera nelle settimane 2,4,6,8 e 12 post-LT (Figura 1). Ad ogni visita, verranno registrati i dati relativi alla storia e all'attività fisica, ai segni vitali, ai farmaci concomitanti, all'uso di agenti ipoglicemizzanti o insulina, alla valutazione degli eventi avversi, alle analisi del sangue di laboratorio inclusi emocromo, esami chimici, glicemia, test di funzionalità epatica e livello minimo di tacrolimus . I campioni di sangue per il livello di cortisolo mattutino (tra le 6:00 e le 9:00) verranno raccolti solo alle visite della settimana 4 e della settimana 8. Questi campioni saranno centrifugati a 3600 rpm per 15 minuti, opportunamente etichettati e conservati in freezer a -80 C presso la Schubert Research Clinic. Tutti i campioni dello studio saranno analizzati per il cortisolo sierico in 1-2 lotti per garantire condizioni di test e reagenti uniformi e standardizzati. Nessun altro test verrà eseguito su questi campioni. L'emoglobina A1c verrà controllata alla settimana 12 (visita 7). Inoltre, ad ogni visita, il team dello studio eseguirà un conteggio delle pillole per il farmaco oggetto dello studio. I farmaci in studio verranno dispensati ogni 4 settimane durante le visite di studio 2, 4 e 6. Le decisioni in merito all'ottenimento di una biopsia epatica per la valutazione di test epatici anormali saranno a discrezione del medico curante. L'ACR comprovato dalla biopsia sarà trattato secondo il protocollo UC-Rejection.

Il farmaco in studio verrà interrotto alla settimana 12 (visita 7) e i soggetti continueranno il follow-up post-LT di routine secondo l'attuale standard di cura.

Un test di stimolazione con ACTH a basso dosaggio verrà eseguito presso la Schubert Research Clinic alla visita della settimana 12. Questo test comprende l'iniezione endovenosa di cosintropina alla dose di 1 microgrammi per 1,73 m2 di superficie corporea e il controllo dei livelli sierici di cortisolo al basale e 30 minuti dopo l'iniezione di cosintropina. Questo test viene utilizzato per valutare l'insufficienza surrenalica con un'elevata sensibilità.