Meccanismi biologici per la variazione del dolore dopo l'attività fisica nell'osteoartrosi

L'osteoartrosi (OA) del ginocchio è caratterizzata da dolore infiammatorio cronico che non è necessariamente associato alla quantità di danno articolare.1 Le linee guida di pratica clinica raccomandano l'attività fisica (PA) per il dolore da osteoartrite,2 ma l'assorbimento di PA tra gli adulti con OA è molto basso.3 Uno dei motivi è che mentre l'AP può ridurre il dolore tra gli adulti con OA degli arti inferiori,4,5 lo fa in modo differenziato, diminuendo la sensibilità al dolore per circa la metà degli adulti con OA ma in realtà aumentando la sensibilità al dolore per l'altra metà.6 Inoltre, una recente meta-analisi ha rivelato che impegnarsi in un singolo tipo di PA (ad es. esercizio aerobico o allenamento di resistenza) riduce il dolore al ginocchio OA, ma c'era una grande eterogeneità nei risultati che non potevano essere spiegati da età, sesso, indice di massa corporea, allineamento del ginocchio, gravità della malattia o dolore basale.5 Uno degli obiettivi dello sviluppo di interventi PA personalizzati per adulti con OA è quello di chiarire i meccanismi attraverso i quali la PA riduce il dolore da OA e per i quali la PA riduce il dolore in modo più efficace.

L'attività fisica aerobica, come camminare, aumenta la capacità cellulare di generazione di energia (produzione di ATP) attraverso la fosforilazione ossidativa fino a 2 volte stimolando la biogenesi mitocondriale.7,8 Questo fenomeno si verifica non solo nel muscolo scheletrico,7 ma anche nelle cellule cerebrali,9,10 cellule epatiche,9,11,12 tessuto adiposo,13 cellule renali,12 e leucociti14 indicando che la PA probabilmente aumenta la domanda metabolica a livello sistemico. Inoltre, si ritiene che la PA crei cambiamenti adattativi nell'attività e/o nell'abbondanza delle proteine ​​coinvolte nei processi correlati alla funzione mitocondriale.8 Funzione mitocondriale, compresa la generazione di energia attraverso la fosforilazione ossidativa; infiammazione; e l'espressione proteica correlata ai mitocondri sono caratteristiche chiave nell'osteoartrosi15,16 e nel dolore infiammatorio cronico.17,18 I modelli animali di dolore infiammatorio dimostrano uno spostamento metabolico cellulare dalla fosforilazione ossidativa alla glicolisi negli stati infiammatori cronici attraverso l'asse piruvato deidrogenasi chinasi 2/4 (PKD2/4)-piruvato deidrogenasi (PDH)-acido lattico.19 Ciò si traduce in un aumento della produzione di acido lattico nella zona interessata. Il conseguente microambiente acido amplifica la risposta nocicettiva attraverso il reclutamento di ulteriori citochine pro-infiammatorie pro-algesiche che "attivano i nocicettori e la glia spinale per causare rispettivamente sensibilizzazioni periferiche e centrali".19 Pertanto, il miglioramento della capacità di generare ATP attraverso la fosforilazione ossidativa e la riduzione associata della glicolisi possono ridurre la sensibilità al dolore. Tuttavia, mentre un ampio corpus di dati sugli animali e di correlazione supporta un forte legame tra il potenziale ossidativo e gli esiti del dolore, le prove sperimentali di causa ed effetto rimangono scarse, specialmente negli esseri umani.8

I ricercatori stanno ipotizzando che le differenze individuali nella funzione bioenergetica cellulare sistemica, nell'infiammazione e nell'espressione proteica influenzino l'effetto della PA per ridurre la sensibilità al dolore negli adulti con OA del ginocchio. Lo scopo di questo studio pilota quasi sperimentale è quello di testare la bioenergetica mitocondriale (fosforilazione ossidativa, contenuto mitocondriale) nelle piastrine, l'infiammazione (citochine) e l'espressione proteica come meccanismi per la variazione della sensibilità al dolore immediatamente dopo 30 minuti di cammino (es. "acuta") e dopo sei settimane di camminata tre volte alla settimana per 30 minuti (es. "a lungo termine") negli adulti con artrosi del ginocchio. Gli investigatori affronteranno i seguenti obiettivi e ipotesi specifici in un campione di 40 adulti con evidenza radiologica di OA dell'anca o del ginocchio e 20 controlli sani abbinati per età/sesso:

Obiettivo 1: Esaminare gli effetti di un programma di deambulazione di sei settimane (tre giorni/settimana) sulla soglia del dolore negli adulti con OA del ginocchio rispetto ai controlli sani H1.1: La sensibilità al dolore (test quantitativo sensoriale) aumenterà in circa il 50% dei adulti con OA e diminuiscono in circa il 50% degli adulti con OA dopo PA acuta e a lungo termine.

H1.2: La sensibilità al dolore diminuirà nei controlli sani dopo PA acuta ea lungo termine.

Obiettivo 2: Testare il ruolo della bioenergetica mitocondriale (fosforilazione ossidativa, contenuto mitocondriale) come meccanismo per la variazione della sensibilità al dolore dopo PA negli anziani con OA del ginocchio.

H2.1: La sensibilità al dolore è associata negativamente alla funzione mitocondriale (fosforilazione ossidativa, contenuto mitocondriale) nelle piastrine al basale, dopo PA acuta e PA a lungo termine H2.2: I controlli sani avranno una maggiore capacità di fosforilazione ossidativa nelle piastrine rispetto ai partecipanti con OA .

Obiettivo 3: Testare il ruolo dell'infiammazione come meccanismo di variazione della sensibilità al dolore dopo l'attività fisica negli anziani con OA del ginocchio.

H3.1: La sensibilità al dolore è positivamente associata all'aumento delle citochine proinfiammatorie circolanti (proteina c-reattiva, interleuchina (IL)-1, IL-1β, IL-6, IL-10, fattore di necrosi tumorale (TNF)-α, PGES) al basale, dopo PA acuta e a lungo termine.

Obiettivo 4: Generare ipotesi sul ruolo della proteomica nella variazione della sensibilità al dolore dopo l'attività fisica (immediatezza dopo e dopo sei settimane di programma di deambulazione) I cambiamenti nell'espressione proteica dipenderanno dall'emivita della proteina espressa che può variare da minuti a giorni.8 Pertanto, è importante esaminare i cambiamenti adattativi nell'espressione proteica sia a breve (minuti/giorno post PA) che a lungo termine (giorni/settimane tra periodi di attività fisica).