Biologiske mekanismer for smertevariation efter fysisk aktivitet ved slidgigt

Slidgigt (OA) i knæet er karakteriseret ved kroniske inflammatoriske smerter, der ikke nødvendigvis er forbundet med mængden af ​​ledskader.1 Kliniske retningslinjer anbefaler fysisk aktivitet (PA) ved slidgigtsmerter,2 men optagelsen af ​​PA blandt voksne med OA er meget lav.3 En grund til dette er, at mens PA kan reducere smerter blandt voksne med OA i underekstremitet,4,5, gør det det forskelligt, hvilket reducerer smertefølsomheden for omkring halvdelen af ​​voksne med OA, men øger faktisk smertefølsomheden for den anden halvdel.6 Yderligere afslørede en nylig metaanalyse, at involvering i en enkelt type PA (f.eks. aerob træning eller modstandstræning) reducerer OA-knæsmerter, men der var stor heterogenitet i resultaterne, som ikke kunne forklares ved alder, køn, BMI, tilpasning i knæet, sygdoms sværhedsgrad eller baseline smerter.5 Et af målene med at udvikle individualiserede PA-interventioner til voksne med OA er at belyse de mekanismer, hvorved PA reducerer OA-smerter, og for hvem PA mest effektivt mindsker smerten.

Aerob fysisk aktivitet, såsom gang, øger cellulær kapacitet til energigenerering (ATP-produktion) via oxidativ phosphorylering op til 2 gange ved at stimulere mitokondriel biogenese.7,8 Dette fænomen forekommer ikke kun i skeletmuskulatur,7 men også i hjerneceller,9,10 leverceller,9,11,12 fedtvæv,13 nyreceller,12 og leukocytter14, hvilket indikerer, at PA sandsynligvis øger den metaboliske efterspørgsel systemisk. Desuden menes PA at skabe adaptive ændringer i aktiviteten og/eller overfloden af ​​proteiner involveret i processer relateret til mitokondriel funktion.8 Mitokondriel funktion, herunder energigenerering gennem oxidativ phosphorylering; betændelse; og mitokondrierelateret proteinekspression er nøgletræk ved slidgigt15,16 og kroniske inflammatoriske smerter.17,18 Dyremodeller af inflammatorisk smerte viser et cellulært metabolisk skift fra oxidativ phosphorylering til glykolyse i kroniske inflammatoriske tilstande via pyruvatdehydrogenasekinase 2/4 (PKD2/4)-pyruvatdehydrogenase (PDH)-mælkesyreaksen.19 Dette resulterer i en stigning i mælkesyreproduktionen i det berørte område. Det efterfølgende sure mikromiljø forstærker det nociceptive respons via rekruttering af yderligere pro-algetiske proinflammatoriske cytokiner, som "aktiverer nociceptorer og spinal glia for at forårsage henholdsvis perifere og centrale sensibiliseringer".19 Forbedringer i evnen til at generere ATP gennem oxidativ phosphorylering og tilhørende reduktion af glykolyse kan således reducere smertefølsomheden. Men mens en stor mængde dyre- og korrelationsdata understøtter en stærk sammenhæng mellem oxidativt potentiale og smerteudfald, er eksperimentelle beviser for årsag og virkning stadig sparsomme, især hos mennesker.

Forskerne antager, at individuelle forskelle i systemisk cellulær bioenergetisk funktion, inflammation og proteinekspression påvirker effekten af ​​PA til at reducere smertefølsomhed hos voksne med knæ-OA. Formålet med dette kvasi-eksperimentelle pilotstudie er at teste mitokondriel bioenergetik (oxidativ fosforylering, mitokondrieindhold) i blodplader, inflammation (cytokiner) og proteinekspression som mekanismer for variation i smertefølsomhed umiddelbart efter 30 minutters gang (dvs. "akut") og efter seks ugers gang tre gange om ugen i 30 minutter (dvs. "langsigtet") hos voksne med knæartrose. Efterforskerne vil behandle følgende specifikke mål og hypoteser i en prøve på 40 voksne med røntgenologiske tegn på hofte- eller knæ-OA og 20 alders-/kønsmatchede raske kontroller:

Mål 1: At undersøge virkningerne af et seks ugers (tre dage/uge) gåprogram på smertetærskler hos voksne med knæ-OA sammenlignet med raske kontroller H1.1: Smertefølsomhed (kvantitativ sensorisk testning) vil stige i ca. 50 % af voksne med OA og fald hos cirka 50 % af voksne med OA efter akut og langvarig PA.

H1.2: Smertefølsomheden vil falde hos raske kontroller efter akut og langvarig PA.

Formål 2: At teste rollen af ​​mitokondriel bioenergetik (oxidativ fosforylering, mitokondrieindhold) som en mekanisme for variation i smertefølsomhed efter PA hos ældre voksne med knæ-OA.

H2.1: Smertefølsomhed er negativt forbundet med mitokondriel funktion (oxidativ fosforylering, mitokondrieindhold) i blodplader ved baseline, efter akut PA og langvarig PA H2.2: Sunde kontroller vil have højere kapacitet til oxidativ fosforylering i blodplader end OA-deltagere .

Formål 3: At teste inflammationens rolle som en mekanisme for variation i smertefølsomhed efter fysisk aktivitet hos ældre voksne med knæ-OA.

H3.1: Smertefølsomhed er positivt forbundet med øgede cirkulerende proinflammatoriske cytokiner (c-reaktivt protein, interleukin (IL)-1, IL-1β, IL-6, IL-10, tumornekrosefaktor (TNF)-α, PGES) ved baseline, efter akut og langvarig PA.

Mål 4: At generere hypoteser vedrørende proteomics rolle i variation i smertefølsomhed efter fysisk aktivitet (umiddelbarhed efter og efter seks ugers gåprogram) Ændringer i proteinekspression vil afhænge af halveringstiden for det protein, der udtrykkes, som kan variere fra minutter til dage.8 Det er således vigtigt at undersøge adaptive ændringer i proteinekspression på både kort (minutter/dag efter PA) og lang sigt (dage/uger mellem anfald af fysisk aktivitet).