Funzione vascolare, metabolica e neurale anormale durante l'esercizio nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata

Protocollo 1.1: per verificare l'ipotesi 1.1, i ricercatori misureranno la rapida insorgenza della vasodilatazione in risposta a una singola contrazione di KE come marker di risposta vascolare alla contrazione muscolare, nonché l'insorgenza dinamica e le risposte vasodilatatorie allo stato stazionario all'esercizio continuo di KE. La risposta vasodilatatoria a rapida insorgenza (ROV) a una breve (1 secondo) singola contrazione isometrica di estensione del ginocchio sarà misurata come descritto dai nostri collaboratori50. I soggetti eseguiranno singole contrazioni al 5, 10 o 20% della loro massima contrazione volontaria (MVC). Risposte vascolari locali battito per battito (es. flusso sanguigno femorale; FBF e conduttanza vascolare; FVC) verrà registrato continuamente per 30 secondi con la risposta iniziale (primo ciclo cardiaco ininterrotto dopo la contrazione), la risposta di picco (aumento massimo), la latenza (tempo alla risposta di picco) e l'area sotto la curva (risposta totale del vasodilatatore attraverso 30 secondi) analizzati per caratterizzare completamente ROV in HFpEF. Inoltre, la risposta vascolare ed emodinamica all'esercizio dinamico di KE (inizio battito per battito e stato stazionario FBF e FVC) sarà misurata dall'inizio dell'esercizio per sei minuti a frequenze di lavoro submassimali (10, 15 W e 60% massimale ritmo di lavoro). Queste prove saranno eseguite individualmente e con 20 minuti di riposo tra le condizioni per garantire che i pazienti siano in grado di completare ciascuna di queste prove. Oltre all'emodinamica vascolare locale, l'emodinamica sistemica (HR, MAP, CO, SV) sarà monitorata per tutto il tempo per confermare che eventuali alterazioni del flusso sanguigno locale sono indipendenti dagli aggiustamenti cardiovascolari centrali (vedere Fig. 2, Giorno 2)

Ipotesi 1.2: la cinetica V̇O2 del muscolo scheletrico sarà rallentata in HFpEF.

Protocollo 1.2: La cinetica del V̇O2 polmonare respiro dopo respiro sarà misurata durante l'esercizio in bicicletta a un ritmo di lavoro relativamente leggero di 20 W (~30% di picco del V̇O2) per caratterizzare la cinetica del V̇O2 in assenza di limitazioni cardiache, consentendo una valutazione submassimale del efficienza ossidativa "periferica" ​​durante l'esercizio di grandi masse muscolari. Durante l'esercizio in bicicletta, la cinetica V̇O2 sarà misurata in combinazione con la spettroscopia nel vicino infrarosso come marker dell'accoppiamento tra erogazione e richiesta di ossigeno (vedi Fig. 2, Giorno 3).

Ipotesi 1.3: i pazienti con HFpEF dimostreranno un MSNA elevato a riposo e una sensibilità metaboriflessa esagerata durante l'esercizio.

Protocollo 1.3: la microneurografia verrà utilizzata per misurare la scarica del nervo simpatico muscolare multi-unità in soggetti a riposo, durante l'esercizio di estensione dinamica del ginocchio (30, 40% MVC) e durante 2 minuti e 15 secondi di ischemia post-esercizio (PEI) raggiunti tramite il gonfiaggio di un bracciale per la pressione sanguigna alla pressione soprasistolica. Questo approccio consente l'isolamento sperimentale del contributo del metaboriflesso ai cambiamenti nell'MSNA e nell'emodinamica prevenendo il dilavamento dei metaboliti prodotti dalla contrazione muscolare durante l'esercizio. È importante sottolineare che la risposta simpatica è indipendente dall'attivazione confusa del meccanoriflesso o del comando centrale poiché le contrazioni muscolari non vengono più eseguite. Verrà utilizzato un cold pressor test per confermare la sensibilità specifica al metaboriflesso e non la sensibilità generalizzata agli stimoli simpaticoeccitatori. MSNA multi-unità post-gangliare sarà registrato dal nervo peroneo utilizzando tecniche microneurografiche standard e quantificato come frequenza di burst (burst/min), incidenza di burst (burst/100 cicli cardiaci) e attività totale (frequenza di burst x ampiezza media di burst).

Serie sperimentale 2 - Ipotesi globale 2: l'isolamento degli adattamenti periferici all'esercizio fisico utilizzando un singolo esercizio fisico KE migliorerà la funzione vascolare periferica, metabolica e neurale e si tradurrà in una maggiore capacità funzionale nell'HFpEF.

Approccio: Ipotesi 2.1: l'allenamento con esercizio KE isolato migliorerà la risposta vasodilatatoria all'esercizio, accelererà la cinetica V̇O2 e ridurrà MSNA a riposo HFpEF.

Protocollo 2.1: 1) Risposta vascolare: il ROV sarà valutato come descritto nel protocollo 1. I soggetti eseguiranno singole contrazioni al 5, 10 o 20% della loro contrazione volontaria massima prima e dopo il test (MVC). La risposta emodinamica periferica all'esercizio dinamico di KE (insorgenza battito per battito e stato stazionario) sarà misurata continuamente dall'inizio dell'esercizio per sei minuti allo stesso assoluto (10 e 15 W) e relativo (60% del post- tasso di lavoro massimo di intervento) intensità di esercizio. L'emodinamica vascolare locale (FBF, FVC) e sistemica (HR, MAP, CO, SV) sarà monitorata durante questi studi per confermare che eventuali alterazioni del flusso sanguigno locale sono indipendenti dagli adattamenti cardiovascolari centrali (vedere Fig 2, Giorno 2). 2) Cinetica del V̇O2: la cinetica del V̇O2 polmonare respiro dopo respiro sarà misurata durante l'esercizio isolato di KE singolo e durante l'esercizio in posizione verticale. L'esercizio dinamico di KE verrà eseguito per sei minuti alle stesse velocità di lavoro submassimali assolute (10 e 15 W) e allo stesso relativo (60% della velocità di lavoro massimale post-intervento; vedi Fig 2, Giorno 2) in combinazione con il battito- misure del flusso sanguigno by-beat. Inoltre, la cinetica V̇O2 sarà valutata durante l'esercizio a ciclo di intensità lieve a 20 W e utilizzata come indicatore dell'efficacia dell'intervento come discusso sopra (vedi Fig. 2, Giorno 3). 3) MSNA: la microneurografia verrà utilizzata per misurare la scarica nervosa simpatica muscolare multi-unità in soggetti a riposo, durante l'esercizio di estensione del ginocchio e PEI (Vedi Fig 2, Giorno 3).

Ipotesi 2.2: l'allenamento con un singolo esercizio KE migliorerà la tolleranza all'esercizio di tutto il corpo, il picco di V̇O2 e la capacità funzionale nell'HFpEF.

Protocollo 2.2: Oltre alla cinetica V̇O2 submassimale: il tasso di lavoro massimo del KE, il V̇O2 di picco durante l'esercizio in bicicletta e le prestazioni nel test del cammino di 6 minuti saranno rivalutati dopo l'esercizio isolato del quadricipite nello stesso modo di prima dell'intervento ( vedere il protocollo di allenamento specifico di seguito).