Studio della combinazione di CM082 con JS001 in pazienti con melanoma mucoso avanzato.

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di recidiva dopo intervento chirurgico, resezione inoperabile o metastasi di melanoma mucinoso avanzato (III/IV periodo).
• Non ha ricevuto alcun farmaco antitumorale sistemico (precedentemente è richiesta una terapia adiuvante o neoadiuvante, ma il trattamento deve essere completato per almeno 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio e tutti gli eventi di tossicità correlati sono tornati alla normalità o non più rispetto al Grado I del CTCAE 4.03, ad eccezione della caduta dei capelli).
• Punteggio Performance Status dell'Eastern Cooperative Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
• Tutti i pazienti devono fornire campioni di tessuto tumorale (preferibilmente campioni di tessuto fresco) per l'analisi dell'espressione di PD-L1 prima dell'arruolamento.
• Esiste almeno una lesione misurabile secondo lo standard RECIST 1.1 e la lesione non ha ricevuto radioterapia.
• I pazienti possono avere una storia di metastasi cerebrali/mesi, ma devono essere sottoposti a trattamento topico (chirurgia/radioterapia) ed essere clinicamente stabili per almeno 3 mesi prima dell'inizio dello studio. Se gli orticosteroidi sono stati usati in precedenza, devono essere interrotti per almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

• Il livello di funzionalità degli organi deve soddisfare i seguenti requisiti (7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio):

  • Midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109 / L, piastrine (PLT) ≥ 100 × 109 / L, emoglobina (HB) ≥ 9 g / dL (nessuna trasfusione di sangue o ricezione di componenti del sangue entro 14 giorni prima del rilevamento);
  • Fegato: bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma（ULN）, aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5*ULN (se sono consentite metastasi epatiche, AST, ALT) ≤ 5 *ULN) ;
  • Creatinina sierica ≤ 1,5*ULN e clearance della creatinina endogena ≥ 50 ml/min (formula di Cockcroft-Gault);
  • Possono essere arruolati pazienti ipertesi ben controllati;
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 *ULN per i pazienti che non hanno ricevuto terapia anticoagulante; i pazienti che ricevono terapia anticoagulante devono essere trattati entro i requisiti dell'etichetta
  • Proteine ​​urinarie ≤ 1+, se proteine ​​urinarie > 1+, è richiesta la misurazione delle proteine ​​urinarie delle 24 ore, la cui quantità totale richiede ≤ 1 grammo;
  • FT3, FT4, TSH normali o anormali non hanno significato clinico;
  • La funzione cardiaca è normale, cioè l'elettrocardiogramma è normale o anormale non ha significato clinico. L'ecocardiografia mostra che la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è superiore al 50%.
• I risultati del test di gravidanza su siero devono essere negativi entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco di prova per le donne in età fertile; i maschi con fertilità o le donne a rischio di gravidanza devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per tutta la durata della sperimentazione (ad es. trattamento.
• Capacità di comprendere la natura di questo studio e fornire il consenso informato scritto. Volontà e capacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza terapia anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o terapia VEGFR TKI.
• Pazienti attualmente in trattamento antitumorale
• Pazienti che hanno partecipato o stavano partecipando a studi clinici su altri farmaci/terapie nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio.
• Pazienti che hanno ricevuto un ampio intervento chirurgico entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in esame o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di questa operazione, hanno ricevuto vaccinazione dal vivo o immunoterapia entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in esame e la radioterapia è stata eseguita entro 2 settimane.

Negli ultimi 5 anni, ci sono stati anamnesi di tumori maligni diversi dal melanoma della mucosa, ad eccezione del carcinoma basocellulare cutaneo curato, del carcinoma cutaneo a cellule squamose, del carcinoma prostatico in fase iniziale e del carcinoma cervicale in situ.

• I fattori stimolanti ematopoietici sono stati ricevuti entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio, come il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e l'eritropoietina.
• I risultati del test degli anticorpi HIV o Treponema pallidum sono positivi.
• Se HBsAg o HBcAb è positivo, deve essere testato il DNA dell'HBV. I pazienti devono essere esclusi se la misurazione è superiore al limite superiore del range normale. Se l'anticorpo HCV è positivo, il DNA dell'HCV deve essere testato. I pazienti devono essere esclusi se la misurazione è al di sopra del limite superiore del range normale.
• Quelli noti per essere allergici ai farmaci anticorpali monoclonali PD-1 umanizzati ricombinanti e ai loro componenti; quelli noti per essere allergici a CM-082 e a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Una grande quantità di pleurico o ascite con sintomi clinici e che richiedono un trattamento sintomatico.
• Malattia polmonare attiva (p. es., polmonite interstiziale, polmonite, broncopneumopatia ostruttiva, asma) o una storia di tubercolosi attiva.

• Avere qualsiasi problema clinico fuori controllo, incluso ma non limitato a:

  • Infezione persistente o attiva (grave);
  • Ipertensione non efficacemente controllata (pressione sanguigna superiore a 150/90 mmHg);
  • Diabete non controllato efficacemente;
  • Malattie cardiache, definite come insufficienza cardiaca congestizia di grado III/IV o blocco cardiaco definito dalla New York Heart Association
  • Avere una storia o sospettare di avere una malattia autoimmune; Avere una storia di qualsiasi tipo di malattia che richieda un trattamento con uno steroide/immunosoppressore, come: infiammazione ipofisaria, colite, epatite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo, ecc.;

  • La seguente situazione si è verificata entro 6 mesi prima della prima dose:

    • Trombosi venosa profonda o embolia polmonare;
    • infarto miocardico;
    • aritmia o angina grave o instabile;
    • intervento coronarico percutaneo, sindrome coronarica acuta, bypass coronarico;
    • Accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio ed embolia cerebrale.
• Il paziente presenta qualsiasi condizione che influisca sulla deglutizione del farmaco, nonché qualsiasi condizione che influisca sul corso del trattamento (assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione) del farmaco in esame, incluso qualsiasi tipo di resezione gastrointestinale o anamnesi chirurgica.
• Hanno ricevuto un trapianto di cellule staminali o un trapianto di organi.
• Ha una storia di abuso di sostanze psicotrope che non è in grado di smettere o ha una storia di disturbi mentali.
• Pazienti che devono usare durante lo studio o hanno usato o i seguenti farmaci entro 14 giorni prima della prima dose: forte inibitore o induttore forte del CYP3A4; warfarin o qualsiasi altro anticoagulante derivato cumarinico.
• Lo sperimentatore giudica altre malattie mediche gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato allo studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati.
• L'investigatore ha ritenuto che la compliance del paziente fosse scarsa o che vi fossero altre condizioni non adatte allo studio.