Studie kombinace CM082 s JS001 u pacientů s pokročilým slizničním melanomem.

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza recidivy po operaci, inoperabilní resekci nebo metastáze pokročilého mucinózního melanomu (období III/IV).
• Neužíval žádnou systémovou protinádorovou léčbu (dříve byla nutná adjuvantní nebo neoadjuvantní léčba, ale léčba by měla být dokončena alespoň 4 týdny před první dávkou studovaného léku a všechny související toxické příhody se vrátily k normálu nebo již ne než I. stupeň CTCAE 4.03, s výjimkou vypadávání vlasů).
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
• Všichni pacienti by měli před zařazením poskytnout vzorky nádorové tkáně (nejlépe vzorky čerstvé tkáně) pro analýzu exprese PD-L1.
• Existuje alespoň jedna měřitelná léze podle standardu RECIST 1.1 a léze neprošla radioterapií.
• Pacienti mohou mít v anamnéze mozkové/mesis metastázy, ale musí podstoupit lokální léčbu (chirurgický zákrok/radioterapii) a být klinicky stabilní po dobu alespoň 3 měsíců před zahájením studie. alespoň 2 týdny před první dávkou studovaného léku.

• Úroveň funkce orgánů musí splňovat následující požadavky (7 dní před první dávkou studovaného léku):

  • Kostní dřeň: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109 / l, krevní destičky (PLT) ≥ 100 × 109 / l, hemoglobin (HB) ≥ 9 g / dl (žádná krevní transfuze nebo příjem krevních složek do 14 dnů před detekcí);
  • Játra: celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN), aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5*ULN (pokud jsou povoleny jaterní metastázy, AST, ALT) ≤ 5 *ULN) ;
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5*ULN a clearance endogenního kreatininu ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec);
  • Mohou být zařazeni pacienti s dobře kontrolovanou hypertenzí;
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 *ULN u pacientů, kteří nedostávali antikoagulační léčbu; pacienti, kteří dostávají antikoagulační léčbu, by měli být léčeni v rámci požadavků na štítku
  • Bílkoviny v moči ≤ 1+, je-li bílkovina v moči > 1+, je vyžadováno 24hodinové měření bílkovin v moči, jejichž celkové množství potřebuje ≤ 1 gram;
  • FT3, FT4, TSH normální nebo abnormální nemá žádný klinický význam;
  • Funkce srdce je normální, to znamená, že elektrokardiogram je normální nebo abnormální, nemá žádný klinický význam. Echokardiografie ukazuje, že ejekční frakce levé komory (LVEF) je větší než 50 %.
• Výsledky těhotenského testu v séru musí být negativní do 7 dnů před první dávkou testovaného léku u žen ve fertilním věku; muži s fertilitou nebo ženy s rizikem těhotenství musí po celou dobu studie používat vysoce účinné metody antikoncepce (např. perorální antikoncepci, pnitroděložní tělísko, metodu kontrolovaného libida nebo bariérovou metodu antikoncepce v kombinaci se spermicidem) a pokračovat v antikoncepci ještě 12 měsíců po ukončení léčba.
• Schopnost porozumět povaze tohoto hodnocení a dát písemný informovaný souhlas. Ochota a schopnost dodržovat zkušební a následné postupy

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dříve dostávali léčbu anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo terapii VEGFR TKI.
• Pacienti, kteří v současné době dostávají protinádorovou léčbu
• Pacienti, kteří se účastnili nebo se účastnili jiných klinických studií léčiva/terapie během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva.
• Pacienti, kteří podstoupili rozsáhlou operaci během 4 týdnů před první dávkou testovaného léku nebo se neupravili z vedlejších účinků této operace, dostali živé očkování nebo imunoterapii do 4 týdnů před první dávkou testovaného léku a radioterapie byla provedena během 2 týdny.

V posledních 5 letech byly v anamnéze zhoubné nádory jiné než slizniční melanom, s výjimkou vyléčeného kožního bazaliomu, kožního spinocelulárního karcinomu, časného karcinomu prostaty a karcinomu děložního čípku in situ.

• Hematopoetické stimulační faktory byly podány během 1 týdne před první dávkou studovaného léčiva, jako je faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) a erytropoetin.
• Výsledky testu na protilátky proti HIV nebo Treponema pallidum jsou pozitivní.
• Pokud je HBsAg nebo HBcAb pozitivní, měla by být testována HBV DNA. Pokud je měření nad horní hranicí normálního rozmezí, měli by být pacienti vyloučeni. Pokud jsou protilátky proti HCV pozitivní, je třeba testovat DNA HCV. Pokud je měření pozitivní, pacienti by měli být vyloučeni. nad horní hranicí normálního rozmezí.
• Ti, o kterých je známo, že jsou alergičtí na rekombinantní humanizované PD-1 monoklonální protilátky a jejich složky; ty, o kterých je známo, že jsou alergické na CM-082 a kteroukoli z jeho pomocných látek.
• Velké množství pleurálního nebo ascitu s klinickými příznaky a vyžadující symptomatickou léčbu.
• Aktivní plicní onemocnění (např. intersticiální pneumonie, pneumonie, obstrukční plicní nemoc, astma) nebo aktivní tuberkulóza v anamnéze.

• Máte jakékoli klinické problémy, které se vymknou kontrole, včetně, ale nejen:

  • Přetrvávající nebo aktivní (těžká) infekce;
  • Hypertenze, která není účinně kontrolována (krevní tlak trvá více než 150/90 mmHg);
  • Diabetes, který není účinně kontrolován;
  • Srdeční onemocnění, definované jako městnavé srdeční selhání stupně III/IV nebo srdeční blok definovaný New York Heart Association
  • mít v anamnéze autoimunitní onemocnění nebo u něj existuje podezření na autoimunitní onemocnění; mít v anamnéze jakýkoli druh onemocnění vyžadujícího léčbu steroidy/imunosupresivy, jako je: zánět hypofýzy, kolitida, hepatitida, nefritida, hypertyreóza, hypotyreóza atd.;

  • Následující situace nastala během 6 měsíců před první dávkou:

    • hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie;
    • infarkt myokardu;
    • těžká nebo nestabilní arytmie nebo angina pectoris;
    • perkutánní koronární intervence, akutní koronární syndrom, bypass koronární artérie;
    • Cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka a cerebrální embolie.
• Pacient má jakýkoli stav, který ovlivňuje polykání léku, stejně jako jakékoli stavy, které ovlivňují průběh léčby (absorpce, distribuce, metabolismus nebo vylučování) testovaného léku, včetně jakéhokoli typu gastrointestinální resekce nebo chirurgické anamnézy.
• Podstoupili transplantaci kmenových buněk nebo transplantaci orgánu.
• Má v anamnéze zneužívání psychotropních látek, které není schopné přestat, nebo má v anamnéze duševní poruchy.
• Pacienti, kteří potřebují během studie užívat nebo užívali následující léky během 14 dnů před první dávkou: silný inhibitor nebo silný induktor CYP3A4; warfarin nebo jakýkoli jiný kumarinový derivát antikoagulancia.
• Zkoušející posuzuje další závažná, akutní nebo chronická onemocnění nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené se studií nebo mohou narušit interpretaci nálezů.
• Vyšetřovatel usoudil, že pacientova compliance byla špatná nebo že existovaly jiné podmínky, které nebyly pro studii vhodné.