Blocco PD-1 neoadiuvante in pazienti con melanoma in stadio IIB/C

Criterio di inclusione:

• Il soggetto deve avere MEL resecabile in stadio clinico IIB o IIC. I soggetti potrebbero non avere una diagnosi di melanoma uveale o della mucosa.
• Il soggetto o il suo rappresentante legale devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo.
• Il soggetto deve avere ≥18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• Il soggetto deve avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG.
• Il soggetto deve dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella Tabella 1; tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 21 giorni dall'inizio del trattamento.

• Valore del laboratorio di sistema

  • Ematologico

    • CAN ≥1500/mcL
    • Piastrine ≥100.000/mcL
    • Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L

  • Renale

    • Creatinina sierica OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE
    • ≥50 ml/min per soggetti con livelli di creatinina >1,5 X ULN istituzionale

  • Epatico

    • Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​X ULN OR
    • Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
    • AST (SGOT) e ALT (SPGT) ≤2,5 X ULN O ≤5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche

  • Coagulazione

    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
    • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

• Partecipanti donne:

  • Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (vedi Appendice 3), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:
  • Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 OPPURE
  • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e deve essere disposto a utilizzare 2 metodi di contraccezione o ad astenersi da rapporti eterosessuali per almeno 2 settimane prima dell'ora della prima dose del farmaco in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
  • I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio.
  • Le donne in età fertile sono definite come quelle donne che non sono state sterilizzate chirurgicamente o non sono state libere dalle mestruazioni per > 1 anno.

• Partecipanti maschi:

  • I soggetti di sesso maschile devono accettare di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 a partire dalla prima dose del farmaco in studio, durante lo studio, fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Il soggetto ha una malattia non resecabile; cioè secondo il parere del chirurgo oncologo, tutto il melanoma del soggetto non può essere rimosso completamente con un margine netto.
• Una donna in età fertile che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio (vedere Appendice 3). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio.

• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX 40, CD137 ), interferone, IL-2 ad alte dosi o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint.
• Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio.
• Se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
• - Il soggetto ha ricevuto trasfusioni di emoderivati ​​(incluse piastrine o globuli rossi) o somministrazione di fattori stimolanti le colonie (inclusi G-CSF, GM-CSF o eritropoietina ricombinante) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono escluse.
• Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale attiva o una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV). (anticorpi HIV 1/2) come determinato dalla revisione della cartella clinica.
• Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (definita come HCV RNA rilevato) come determinato dalla revisione della cartella clinica.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• Ha una grave malattia cardiovascolare, ad esempio aritmie, che richiedono un trattamento cronico, insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III o IV) o cardiopatia ischemica sintomatica.
• Scompenso epatico (punteggio Child-Pugh >6 [classe B e C]).
• Ha una disfunzione tiroidea incontrollata.
• Ha il diabete mellito non controllato.