Neoadjuvantní blokáda PD-1 u pacientů s melanomem stadia IIB/C

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt musí mít resekabilní MEL klinického stadia IIB nebo IIC. Subjekty nemusí mít diagnózu uveálního nebo slizničního melanomu.
• Buď subjekt, nebo jeho zákonný zástupce musí být ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas se zkouškou.
• Subjekt musí být v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.
• Subjekt musí mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na stupnici výkonnosti ECOG.
• Subjekt musí prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce 1; všechny screeningové laboratoře musí být provedeny do 21 dnů od zahájení léčby.

• Systémová laboratorní hodnota

  • Hematologické

    • ANC ≥1500/mcl
    • Krevní destičky ≥100 000/mcl
    • Hemoglobin ≥9 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l

  • Renální

    • Sérový kreatinin OR naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO
    • ≥50 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu >1,5 x institucionální ULN

  • Jaterní

    • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN OR
    • Přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu >1,5 ULN
    • AST (SGOT) a ALT (SPGT) ≤ 2,5 X ULN NEBO ≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami

  • Koagulace

    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
    • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

• Ženské účastnice:

  • Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha 3), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:
  • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definována v Dodatku 3 NEBO
  • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období řídit pokyny pro antikoncepci v Dodatku 3 a musí být ochoten používat 2 metody antikoncepce nebo se zdržet heterosexuálního styku alespoň 2 týdny před časem první dávky studovaného léku až 120 dní po poslední dávka studovaného léku.
  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku.
  • Subjekty ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo u nich nedošlo k menstruaci déle než 1 rok.

• Mužští účastníci:

  • Muži musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro antikoncepci v Dodatku 3 počínaje první dávkou studovaného léčiva během studie až do 120 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.

Kritéria vyloučení:

• Subjekt má neresekovatelné onemocnění; tj. podle názoru chirurgického onkologa nelze všechny melanomy subjektu zcela odstranit s jasným okrajem.
• Žena ve fertilním věku, která má pozitivní těhotenský test v moči během 72 hodin před první dávkou studovaného léku (viz Příloha 3). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

Poznámka: V případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studijní léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci.

• byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 ), interferon, vysoká dávka IL-2 nebo jakákoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů.
• Absolvoval předchozí systémovou protirakovinnou léčbu včetně zkoumaných látek během 4 týdnů Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria.
• Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musel se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Subjekt dostal transfuzi krevních produktů (včetně krevních destiček nebo červených krvinek) nebo mu byly podány faktory stimulující kolonie (včetně G-CSF, GM-CSF nebo rekombinantního erytropoetinu) během 4 týdnů před 1. dnem studie.
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny.
• Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 3 měsících vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má známky aktivní intersticiální plicní choroby nebo má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV). (HIV 1/2 protilátky) podle lékařské dokumentace.
• Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA) podle lékařské dokumentace.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
• Má závažné kardiovaskulární onemocnění, tj. arytmie, vyžadující chronickou léčbu, městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV NYHA) nebo symptomatickou ischemickou chorobu srdeční.
• Má jaterní dekompenzaci (Childovo-Pughovo skóre >6 [třída B a C]).
• Má nekontrolovanou dysfunkci štítné žlázy.
• Má nekontrolovaný diabetes mellitus.