Studio di efficacia dell'ipotermia più solfato di magnesio (MgSO4) nella gestione dei neonati a termine e a breve termine con encefalopatia ipossico ischemica (MagCool)

L'asfissia perinatale continua ad essere una delle principali cause di mortalità e morbilità neonatale anche nei paesi tecnologicamente più avanzati e prosperi del mondo. L'incidenza rimane invariata; 1-2% dei nati vivi nei paesi del mondo sviluppato e molto più alto nei paesi del mondo in via di sviluppo. L'asfissia perinatale è una malattia multisistemica. Il cervello neonatale è l'organo più importante colpito dall'insulto asfissico perché il danno neuronale che ne deriva è permanente. L'encefalopatia ischemica ipossica (HIE), la sindrome clinica patognomonica dell'insulto neuronale asfissico, si verifica nel 50-60% dei bambini con asfissia perinatale. L'HIE moderata e grave causa una significativa mortalità e morbilità neonatale. Tra i pazienti con EMO moderata, il 10-20% muore e il 30-40% sviluppa deficit neurologici, mentre il 50% dei pazienti con EMO grave muore e quasi tutti i sopravvissuti sviluppano deficit neurologici. Quindi il tributo sulla società continua ad essere molto alto nonostante i notevoli miglioramenti nella sopravvivenza neonatale intatta, in particolare nei paesi del mondo sviluppato.

Fino ad anni recenti, la gestione dell'HIE era limitata alla terapia intensiva di supporto solo perché non esisteva un trattamento specifico disponibile per salvare i neuroni durante l'HIE. Tuttavia, nell'ultimo decennio, l'ipotermia terapeutica è emersa come una nuova promettente terapia per ridurre la mortalità e la morbilità neonatale dovute all'HIE. Ciò è dovuto alla migliore comprensione della fisiologia del danno neuronale durante l'insulto da asfissia. L'encefalopatia ipossico ischemica (HIE) è un processo dinamico che si evolve in un periodo di settantadue ore a partire dal momento dell'insulto. Durante questo periodo si verificano due distinti episodi di danno neuronale:

1. L'insulto ipossico immediato (primario) seguito da a
2. periodo latente di recupero che dura per quasi sei ore.

Questo è seguito da un periodo molto più lungo e profondo di danno neuronale secondario dovuto al rilascio di mediatori chimici. Le modalità terapeutiche che possono potenzialmente ridurre il rilascio di questi mediatori chimici forniranno un salvataggio neuronale. L'ipotermia controllata moderata (33,5-34,5 °C) offerta durante le prime 72 ore dopo l'insulto asfissico è una di queste modalità terapeutiche che è stata oggetto di studi sugli animali e di ampi percorsi multicentrici nei neonati umani negli ultimi due decenni.

Gli studi sui modelli animali non solo hanno confermato la sicurezza dell'ipotermia terapeutica moderata; hanno anche mostrato un drammatico salvataggio neuronale nel modello sperimentale HIE di agnelli sottoposti a ipotermia terapeutica prolungata subito dopo la nascita. Questo è stato seguito da RCT pilota nei neonati umani; i cui esiti sono stati molto incoraggianti. Tuttavia, un cambiamento universale della pratica richiede percorsi multicentrici ampi e ben progettati e meta analisi.

Dopo aver stabilito che l'ipotermia terapeutica è una modalità sicura ed efficace per la neuroprotezione nell'HIE, i neonatologi si trovano ad affrontare una nuova questione. I ricercatori possono migliorare l'effetto neuroprotettivo dell'ipotermia terapeutica aggiungendo altri potenziali agenti neuroprotettivi? Questi potenziali agenti terapeutici includono xeno, eritropoetina, solfato di magnisio, allopurinolo, oppioidi, topiramato, ossido nitrico inalato (iNO), N-acetilcisteina, minociclina e melatonina.13,17 A causa dei loro diversi meccanismi d'azione, è probabile che queste terapie neuroprotettive possano aggiungersi in modo incrementale ai comprovati effetti benefici dell'ipotermia. In effetti l'ipotermia può far guadagnare più tempo affinché questi agenti neuroprotettivi agiscano all'interno di una "finestra terapeutica" ampliata.13 Queste terapie per l'ipotermia più saranno oggetto di molti nuovi RCT in tutto il mondo nei prossimi anni.

Il solfato di magnesio, un potenziale agente neuroprotettivo, agisce riducendo l'eccitotossicità neuronale. MgSO4 è stato a lungo utilizzato in ostetricia come agente tocolitico e ha un comprovato effetto neuroprotettivo nei neonati pretermine nati da madri tocolizzate con MgSO4. Un RCT recentemente condotto su neonati umani ha confrontato il solfato di magnesio postnatale con il placebo nella gestione dell'HIE neonatale. Questo studio, che non ha utilizzato la terapia ipotermica per mancanza di strutture, ha dimostrato che il trattamento con MgSO4 migliora gli esiti neurologici alla dimissione nei neonati a termine con grave asfissia perinatale. Gli studi sugli animali condotti dal gruppo di Knuckley hanno confrontato una combinazione di ipotermia terapeutica e MgSO4 con la sola ipotermia terapeutica. Nel loro modello di ratto, il solo MgSO4 ha avuto un effetto benefico minimo. Tuttavia, MgSO4 più ipotermia ha avuto un significativo effetto benefico nel ridurre le dimensioni dell'infarto post asfissia. Questo modello di ictus focale animale fornisce un intrigante suggerimento che l'ipotermia più MgSO4 fornisca una neuroprotezione additiva. Finora non sono stati condotti studi sull'uomo per testare la differenza tra l'ipotermia terapeutica da sola e l'ipotermia terapeutica più MgSO4. Mag Cool Study (Hypothermia plus MgSO4 Vs Hypothermia plus placebo) verificherà questa ipotesi.