Studio dell'efficacia e della sicurezza di Pasireotide s.c. +/- Cabergolina nei pazienti con malattia di Cushing

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto ottenuto prima delle procedure di screening

2. Pazienti adulti con diagnosi confermata di malattia di Cushing dipendente da ACTH come evidenziato da tutti i seguenti:

   1. La media di tre campioni di urina delle 24 ore raccolti entro 2 settimane > 1xULN con 2 campioni su 3 >ULN
   2. ACTH plasmatico mattutino entro il range normale o superiore al normale
   3. Conferma RM di adenoma ipofisario > 6 mm o gradiente del seno petroso inferiore > 3 dopo stimolazione con CRH per quei pazienti con un tumore inferiore o uguale a 6 mm*. Per i pazienti che hanno subito un precedente intervento chirurgico ipofisario, l'istopatologia conferma un adenoma con colorazione dell'ACTH *Se la IPSS era stata precedentemente eseguita senza CRH (ad es. Se l'IPSS non era stata precedentemente eseguita, era necessaria l'IPSS con stimolazione CRH.
3. I pazienti con malattia di Cushing de novo potevano essere inclusi solo se non erano considerati candidati alla chirurgia ipofisaria (ad es. poveri candidati alla chirurgia, tumori chirurgicamente inaccessibili, pazienti che si sono rifiutati di sottoporsi a trattamento chirurgico)
4. Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni
5. Karnofsky performance status ≥ 60 (ovvero necessitava di assistenza occasionale, ma era in grado di provvedere alla maggior parte dei propri bisogni personali)

6. I pazienti in trattamento medico per la malattia di Cushing devono aver completato i seguenti periodi di sospensione prima di eseguire le valutazioni di screening

   • Inibitori della steroidogenesi (ketoconazolo, metirapone): 1 settimana
   • Agenti ipofisari diretti: agonisti della dopamina (bromocriptina, cabergolina) e agonisti PPARγ (rosiglitazone o pioglitazone): 4 settimane
   • Octreotide LAR, Lanreotide SR e Lanreotide autogel: 14 settimane
   • Octreotide (formulazione a rilascio immediato): 1 settimana
   • Antagonista del recettore del progesterone (mifepristone): 4 settimane
7. I pazienti avrebbero potuto essere presi in considerazione per partecipare allo studio se soddisfacevano uno dei seguenti criteri: 1) Erano naive al pasireotide 2) Avevano ricevuto pasireotide in passato e sono stati interrotti per mancanza di efficacia (2 settimane per il periodo di washout prima allo screening per i pazienti trattati con pasireotide per via sottocutanea e 12 settimane di washout prima dello screening per i pazienti trattati con pasireotide LAR) 3) Pazienti che erano alla dose massima tollerata ma che non avevano raggiunto il controllo biochimico
8. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, se utilizzavano metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio.
9. I partecipanti di sesso maschile allo studio devono aver acconsentito all'uso del preservativo durante i rapporti e a non procreare durante lo studio e per il periodo di 30 giorni successivo all'interruzione del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con compressione del chiasma ottico che ha causato qualsiasi difetto del campo visivo che ha richiesto un intervento chirurgico
2. Pazienti diabetici con scarso controllo glicemico come evidenziato da HbA1c >8%
3. Pazienti con fattori di rischio per torsione di punta, cioè pazienti con un QTcF basale >450 ms nei maschi e > 460 ms nelle femmine. ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipotiroidismo non controllato, storia familiare di sindrome del QT lungo o farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT.
4. Pazienti con malattia valvolare clinicamente significativa.
5. Pazienti con sindrome di Cushing dovuta a secrezione ectopica di ACTH
6. Pazienti con ipercortisolismo secondario a tumori surrenali o iperplasia surrenale bilaterale nodulare (primaria).
7. Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III o IV), angina instabile, tachicardia ventricolare sostenuta, bradicardia clinicamente significativa, blocco cardiaco avanzato, storia di IM acuto meno di un anno prima dell'ingresso nello studio o compromissione clinicamente significativa della funzione cardiovascolare
8. Pazienti con malattia epatica come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente o pazienti con ALT/AST > 2 X ULN, bilirubina sierica > 2,0 X ULN
9. Pazienti con creatinina sierica > 2,0 X ULN
10. Pazienti con WBC <3 X 10e9/L; Hb 90% < LLN; PLT <100 X 10e9/L
11. Pazienti con presenza di antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg)
12. Pazienti con presenza di test anticorpale per l'epatite C (anti-HCV)
13. Pazienti con compromissione epatica grave (Child Pugh C) e ipersensibilità al pasireotide o alla cabergolina
14. Pazienti con fibrosi polmonare, pericardica e retroperitoneale; ulcera gastro-duodenale o emorragia digestiva, intolleranza al galattosio, morbo di Parkinson, ipertensione incontrollata e sindrome di Raynauds.
15. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento) in cui la gravidanza è stata definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio hCG positivo (> 5 mIU/ml)
16. Pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale e/o emodialisi
17. Pazienti con presenza di infezione attiva o sospetta acuta o cronica incontrollata
18. Pazienti con una storia di non conformità ai regimi medici o che sono stati considerati potenzialmente inaffidabili o non sono stati in grado di completare l'intero studio
19. Pazienti con presenza di antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg)
20. Pazienti con presenza di test anticorpale per l'epatite C (anti-HCV)
21. Pazienti con compromissione epatica grave (Child Pugh C) e ipersensibilità al pasireotide o alla cabergolina
22. Pazienti con fibrosi polmonare, pericardica e retroperitoneale; ulcera gastroduodenale o emorragia digestiva, intolleranza al galattosio, morbo di Parkinson, ipertensione incontrollata e sindrome di Raynaud
23. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento) in cui la gravidanza è stata definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio hCG positivo (> 5 mIU/mL)
24. Pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale e/o emodialisi