Undersøgelse af effektiviteten og sikkerheden af ​​Pasireotide s.c. +/- Cabergolin hos patienter med Cushings sygdom

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke opnået før screeningsprocedurer

2. Voksne patienter med bekræftet diagnose af ACTH-afhængig Cushings sygdom som påvist af alle følgende:

   1. Gennemsnittet af tre 24-timers urinprøver indsamlet inden for 2 uger > 1xULN med 2 ud af 3 prøver >ULN
   2. Morgenplasma ACTH inden for det normale eller over det normale område
   3. Enten MR-bekræftelse af hypofyseadenom > 6 mm eller inferior petrosal sinusgradient >3 efter CRH-stimulering for de patienter med en tumor mindre end eller lig med 6 mm*. For patienter, der tidligere har fået foretaget en hypofyseoperation, histopatologi, der bekræfter et ACTH-farvningsadenom *Hvis IPSS tidligere var blevet udført uden CRH (f.eks. med DDAVP), så var en central til perifer præstimuleringsgradient > 2 påkrævet. Hvis IPSS ikke tidligere var blevet udført, var IPSS med CRH-stimulering påkrævet.
3. Patienter med de novo Cushings sygdom kunne kun inkluderes, hvis de ikke blev betragtet som kandidater til hypofysekirurgi (f. dårlige kirurgiske kandidater, kirurgisk utilnærmelige tumorer, patienter, der nægtede at få kirurgisk behandling)
4. Mandlige eller kvindelige patienter på 18 år eller derover
5. Karnofsky præstationsstatus ≥ 60 (dvs. krævede lejlighedsvis hjælp, men var i stand til at tage sig af de fleste af deres personlige behov)

6. Patienter i medicinsk behandling for Cushings sygdom skal de følgende udvaskningsperioder være afsluttet før screeningsvurderinger blev udført

   • Inhibitorer af steroidogenese (ketoconazol, metyrapone): 1 uge
   • Hypofyse-rettede midler: Dopaminagonister (bromocriptin, cabergolin) og PPARγ-agonister (rosiglitazon eller pioglitazon): 4 uger
   • Octreotid LAR, Lanreotide SR og Lanreotide autogel: 14 uger
   • Octreotid (formulering med øjeblikkelig frigivelse): 1 uge
   • Progesteronreceptorantagonist (mifepriston): 4 uger
7. Patienter kunne have været overvejet at deltage i forsøget, hvis de opfyldte et af følgende kriterier: 1) De var naive over for pasireotid 2) De havde tidligere fået pasireotid og er blevet afbrudt på grund af manglende effekt (2 uger til udvaskning før til screening for patienter behandlet med pasireotid subkutant og 12 ugers udvaskning før screening for patienter behandlet med pasireotid LAR) 3) Patienter, der var på maksimal tolereret dosis, men ikke havde opnået biokemisk kontrol
8. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, hvis de brugte højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 30 dage efter ophør med undersøgelsesmedicin.
9. Mandlige deltagere i forsøget skal have indvilliget i at bruge kondom under samleje og ikke at blive far til et barn under undersøgelsen og i perioden på 30 dage efter ophør af undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med kompression af den optiske chiasme, der forårsagede enhver synsfeltdefekt, der krævede kirurgisk indgreb
2. Diabetespatienter med dårlig glykæmisk kontrol som påvist ved HbA1c >8 %
3. Patienter med risikofaktorer for torsade de pointes, dvs. patienter med en baseline QTcF >450 ms hos mænd og > 460 ms hos kvinder. hypokaliæmi, hypomagnesiæmi, ukontrolleret hypothyroidisme, familiehistorie med langt QT-syndrom eller samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet.
4. Patienter med klinisk signifikant klapsygdom.
5. Patienter med Cushings syndrom på grund af ektopisk ACTH-sekretion
6. Patienter med hypercortisolisme sekundært til binyretumorer eller nodulær (primær) bilateral binyrehyperplasi
7. Patienter, der havde kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse III eller IV), ustabil angina, vedvarende ventrikulær takykardi, klinisk signifikant bradykardi, fremskreden hjerteblokade, anamnese med akut MI mindre end et år før studiestart eller klinisk signifikant svækkelse af kardiovaskulær funktion
8. Patienter med leversygdomme såsom skrumpelever, kronisk aktiv hepatitis eller kronisk vedvarende hepatitis eller patienter med ALT/AST > 2 X ULN, serumbilirubin > 2,0 X ULN
9. Patienter med serumkreatinin >2,0 X ULN
10. Patienter med WBC <3 X 10e9/L; Hb 90% < LLN; PLT <100 X 10e9/L
11. Patienter med tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HbsAg)
12. Patienter med tilstedeværelse af hepatitis C antistoftest (anti-HCV)
13. Patienter med svært nedsat leverfunktion (Child Pugh C) og overfølsomhed over for pasireotid eller cabergolin
14. Patienter med lunge-, perikardie- og retroperitoneal fibrose; gastro-duodenalsår eller fordøjelsesblødning, galactoseintolerance, Parkinsons sygdom, ukontrolleret hypertension og Raynauds syndrom.
15. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet blev defineret som en kvindes tilstand efter undfangelse og indtil ophør af graviditeten, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml)
16. Patienter med nyresvigt i slutstadiet og/eller hæmodialyse
17. Patienter med tilstedeværelse af aktiv eller mistænkt akut eller kronisk ukontrolleret infektion
18. Patienter med en historie med manglende overholdelse af medicinske regimer, eller som blev anset for at være potentielt upålidelige eller ikke var i stand til at gennemføre hele undersøgelsen
19. Patienter med tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HbsAg)
20. Patienter med tilstedeværelse af hepatitis C antistoftest (anti-HCV)
21. Patienter med svært nedsat leverfunktion (Child Pugh C) og overfølsomhed over for pasireotid eller cabergolin
22. Patienter med lunge-, perikardie- og retroperitoneal fibrose; gastroduodenalt ulcus eller fordøjelsesblødning, galactoseintolerance, Parkinsons sygdom, ukontrolleret hypertension og Raynauds syndrom
23. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet blev defineret som en kvindes tilstand efter undfangelse og indtil ophør af graviditeten, bekræftet af en positiv hCG-laboratorietest (> 5mIU/ml)
24. Patienter med nyresvigt i slutstadiet og/eller hæmodialyse