AMP-224, un inibitore PD-1, con radioterapia corporea stereotassica nel carcinoma colorettale metastatico

-Criterio di inclusione

1. I pazienti devono avere una conferma istopatologica del carcinoma del colon-retto (CRC) da parte del Laboratorio di patologia del National Cancer Institute (NCI) prima di entrare in questo studio.
2. I pazienti devono aver avuto progressione o essere stati intolleranti a un precedente regime chemioterapico contenente oxaliplatino e irinotecan e avere una malattia non suscettibile di resezione potenzialmente curativa. I pazienti che hanno un tumore KRAS wild type noto devono essere progrediti o essere stati intolleranti alla chemioterapia a base di cetuximab o panitumumab.
3. I pazienti devono avere un focolaio di malattia metastatica nel fegato che è suscettibile di radioterapia stereotassica corporea (SBRT) secondo l'opinione della radioterapia oncologica.
4. Tutti i pazienti arruolati dovranno avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 al di fuori del campo di radiazioni.
5. I pazienti dello studio devono avere una malattia suscettibile di biopsia pre e post trattamento ed essere disposti a sottoporsi a questo.
6. Età maggiore o uguale a 18 anni
7. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

9. I pazienti devono avere una funzionalità accettabile degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • leucociti inferiori o uguali a 3.000/mcL
   • conta assoluta dei neutrofili inferiore o uguale a 1.500/mcL
   • piastrine inferiori o uguali a 100.000/mcL
   • bilirubina totale maggiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore del normale
   • I pazienti sono idonei con alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) fino a 5 x ULN data la presenza di metastasi epatiche.
   • creatinina superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma

   O

   -clearance della creatinina inferiore o uguale a 45 ml/min/1,73 m(2), come calcolato di seguito, per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale

10. I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità acuta correlata alla terapia precedente, inclusa la chirurgia. La tossicità deve essere inferiore o uguale al grado 1 o deve essere riportata al basale.
11. I pazienti non devono avere altri tumori maligni invasivi negli ultimi 3 anni (ad eccezione di tumori cutanei non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma in situ della cervice e carcinoma della vescica non invasivo che ha avuto successo trattamento curativo).
12. Il paziente deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione

1. Precedente inibizione del checkpoint immunitario con terapia anti-morte cellulare programmata-1 (PD1)/ligand-1 morte programmata (PD-L1) o antigene 4 linfocitario T citotossico (CTLA4) o altri agenti specifici per il targeting delle cellule T.
2. I pazienti sottoposti a chemioterapia (o cosiddetta terapia sistemica mirata), radioterapia ad ampio campo o chirurgia maggiore devono attendere 4 settimane dopo aver completato il trattamento prima di entrare nello studio.
3. I pazienti con metastasi cerebrali note saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
4. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, ipertensione (pressione arteriosa sistolica (PA) superiore a 160, pressione arteriosa diastolica superiore a 100), infezione sistemica in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, diabete non controllato o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
5. I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sottoposti a terapia antiretrovirale sono esclusi da questo studio a causa della possibilità di interazioni farmacocinetiche tra i farmaci antiretrovirali e l'agente sperimentale.
6. - Storia di malattia autoimmune cronica (ad esempio, lupus eritematoso sistemico o granulomatosi di Wegener, malattia di Addison, sclerosi multipla, malattia di Graves, tiroidite di Hashimoto, ipofisite, ecc.) con malattia sintomatica nei 3 anni precedenti la randomizzazione. Nota: la vitiligine attiva o una storia di vitiligine non saranno una base per l'esclusione. Inoltre, a discrezione del ricercatore principale (PI) può essere consentita una storia passata di una certa autoimmunità, ad esempio artrite reumatoide o tiroidite, a condizione che sia stata quiescente per un minimo di tre anni.
7. Attivo o storia di malattia infiammatoria intestinale (colite, morbo di Crohn), malattia dell'intestino irritabile, malattia celiaca o altre condizioni gastrointestinali gravi, croniche associate a diarrea.
8. Demenza o stato mentale significativamente alterato che impedirebbe la comprensione o la resa delle informazioni e del consenso e il rispetto dei requisiti del protocollo.
9. Attualmente in trattamento con dosi immunosoppressive di steroidi o altri farmaci immunosoppressori (sono consentiti steroidi per via inalatoria e topici)
10. Storia della sindrome di sarcoidosi
11. Storia di reazioni di ipersensibilità a prodotti anticorpali umani o di topo.
12. Gravidanza e allattamento sono fattori di esclusione. Gli effetti dell'AMP-224 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. I pazienti arruolati devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, la durata della partecipazione allo studio e 3 mesi dopo la fine del trattamento. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
13. Pazienti con ferite chirurgiche non cicatrizzate da più di 30 giorni.
14. Pazienti con sensibilità o allergia nota a qualsiasi componente di AMP-224.