Fattibilità ed efficacia dell'interval walking nei pazienti con cancro del colon-retto

INTRODUZIONE Più di 30.000 le persone vivono oggi con una diagnosi di cancro del colon-retto (CRC) in Danimarca. A causa dei notevoli progressi nelle cure chirurgiche e mediche, nonché dei nuovi programmi di screening, si prevede che questo numero aumenterà nei prossimi anni. Numerosi studi hanno dimostrato che l'attività fisica è inversamente associata al rischio di cancro colorettale. Una meta-analisi di 52 studi ha rilevato che la partecipazione regolare all'attività fisica ha ridotto il rischio di malattia del 24% (HR: 0,76, intervallo di confidenza al 95% [95% CI]: 0,72 - 0,81). Prove recenti mostrano inoltre che l'attività fisica dopo una diagnosi di CRC è un forte predittore indipendente per la sopravvivenza globale, la sopravvivenza specifica per CRC e la sopravvivenza dopo la ricaduta della malattia. I pazienti con CRC che aderiscono all'attuale raccomandazione di almeno 150 minuti di attività fisica di intensità moderata a settimana hanno un rischio di mortalità globale stimato inferiore del 10-40% e del 20-50% inferiore rispetto alle controparti sedentarie. I meccanismi causali responsabili di questo effetto protettivo non sono completamente chiariti, ma diversi studi hanno dimostrato che i fattori di salute metabolica, ad esempio sovrappeso/adiposità, livelli sistemici di glucosio, insulina, fattore di crescita simile all'insulina (IGF)-1, leptina, adiponectina e le citochine infiammatorie (TNF-α, CRP) sono associate alla prognosi del CRC. Questi fattori sono, in circostanze normali, modificabili attraverso l'attività fisica e l'esercizio, che possono costituire una modalità d'azione plausibile, attraverso la quale l'esercizio può ridurre il rischio di progressione della malattia così come lo sviluppo e/o la progressione di disturbi cardio-metabolici co-morbosi.

BACKGROUND Nell'ultimo decennio, più di 70 studi hanno esplorato la capacità dell'esercizio fisico di migliorare gli esiti fisiologici (forma fisica, forza muscolare, composizione corporea) e psicosociali (affaticamento, depressione, benessere emotivo) nei pazienti oncologici durante e dopo -terapia neoplastica e sebbene il CRC sia tra i tumori maligni più diffusi, in questo gruppo di pazienti sono stati eseguiti pochi test di esercizio. La ragione di questo numero notevolmente basso di studi, rispetto ad altri tumori comuni, in particolare il cancro al seno e alla prostata, potrebbe essere una serie di fenomeni specifici della malattia e del trattamento, ad es. elevata prevalenza di comorbilità, stomia, effetti tardivi di interventi chirurgici o terapie adiuvanti ecc., che possono complicare la partecipazione ai tradizionali programmi di esercizi ospedalieri, che spesso comprendono fitness e allenamento della forza. Una recente meta-analisi ha incluso solo 3 studi randomizzati che hanno indagato l'esercizio nei pazienti con CRC e ha rilevato effetti positivi dell'esercizio rispetto al controllo sulla forma fisica cardiovascolare; differenza media standardizzata: 0,59 [IC 95% 0,25-0,93], P<0,01. Un recente studio pilota ha inoltre dimostrato che l'esercizio a casa ha migliorato diversi fattori metabolici tra cui la riduzione del peso corporeo, i livelli plasmatici di insulina e una migliore sensibilità all'insulina. Pertanto, questi dati indicano che i pazienti con CRC possono migliorare il profilo di salute cardio-metabolica mediante l'esercizio fisico; tuttavia, l'attuale corpo di ricerca ha incluso un totale di meno di 200 pazienti; esplorato varie modalità di esercizio e applicato metodi di valutazione incoerenti e/o indiretti. A tal fine, rimane la necessità di prove di alta qualità che descrivano interventi di esercizio efficaci nei pazienti con CRC, in particolare interventi mirati ad essere implementati con successo nella pratica clinica in caso di risultati positivi.

L'interval training, caratterizzato da cicli intercambiabili di esercizio ad alta e bassa intensità, è stato a lungo riconosciuto come la modalità di esercizio più efficace per migliorare la forma cardiopolmonare e può inoltre indurre effetti metabolici uguali o maggiori rispetto all'esercizio continuo per una durata maggiore. Tuttavia, esistono sfide considerevoli quando si esegue un allenamento ad intervalli ad alta intensità in contesti clinici. Questo tipo di esercizio spesso deve essere eseguito su biciclette ergometriche o tapis roulant e organizzato come formazione ospedaliera supervisionata per garantire un monitoraggio e un feedback adeguati ai partecipanti per l'intensità e la progressione ottimali dell'esercizio, il che limita il potenziale di diffusione oltre il periodo di prova.

Il Centro per la ricerca sull'attività fisica (CFAS) ha condotto una serie di prove che dimostrano che l'interval training può essere eseguito come interval walking a vita libera, consistente in cicli ripetuti di 3 minuti di camminata veloce seguiti da 3 minuti di camminata lenta con significativi effetti positivi nel cardio -profilo di salute metabolica. I nostri studi dimostrano che 16 settimane di interval walking hanno migliorato il VO2peak (+4 ml/kg/min) ridotto il peso corporeo (-4 kg) e la massa grassa (-3 kg) nei pazienti con diabete di tipo 2. Inoltre, la camminata a intervalli ha migliorato il profilo lipidico plasmatico, il metabolismo del glucosio e la sensibilità all'insulina, in contrasto con la camminata continua, che è stata abbinata al volume di allenamento e al dispendio energetico. Parallelamente a questi studi-intervento, è stata sviluppata un'applicazione per smartphone, chiamata InterWalk (www.InterWalk.dk), che può fornire questo programma di allenamento di cicli ripetuti: 3 minuti di camminata veloce seguiti da 3 minuti di camminata lenta. Il programma di esercizi si basa su una funzione di test personalizzata con feedback in tempo reale, che garantisce la corretta intensità di esercizio (velocità di camminata) e può memorizzare contemporaneamente dati di test e di allenamento (tempo di esercizio, velocità di camminata, distanza ecc.) a un server esterno per scopi di ricerca. I dati preliminari mostrano che tre mesi di camminata a intervalli da casa utilizzando l'applicazione InterWalk possono migliorare la forma fisica di circa il 10%. Pertanto, i nostri dati preliminari mostrano che InterWalk può fornire un programma di esercizi non supervisionato, ma individualizzato, strutturato e monitorato oggettivamente che può migliorare efficacemente la salute cardio-metabolica e può essere più applicabile e fattibile rispetto ai tradizionali programmi ospedalieri in pazienti stigmatizzati gruppi di pazienti con complicanze comorbili maggiori.

I ricercatori propongono quindi che questo intervento possa avere un grande potenziale di promozione della salute nei pazienti con CRC; tuttavia il lavoro precedente ha trovato notevoli barriere e complicazioni associate alla partecipazione di successo a programmi di esercizi per questo gruppo di pazienti. Pertanto, i ricercatori intendono esplorare se l'interval walking, fornito dall'app InterWalk, sia sicuro e fattibile, e inoltre gli investigatori intendono esplorare se l'intervento può causare effetti positivi simili a quelli che i ricercatori hanno visto in precedenza in altre popolazioni cliniche.

SCOPO E IPOTESI Sulla base dei risultati promettenti degli studi sul diabete di tipo 2, lo scopo principale di questo studio è indagare l'interval walking tramite l'app InterWalk come intervento di esercizio che promuove la salute nei pazienti con CRC. Nello specifico è lo scopo di questo studio pilota determinare la sicurezza, la fattibilità, l'aderenza e la conformità di InterWalk; oltre a valutare gli effetti sul profilo di salute cardio-metabolica, rispetto a un gruppo di controllo in lista d'attesa.

PIANO DI RICERCA Questo è uno studio pilota prospettico, randomizzato e controllato su 40 pazienti con CRC. Lo studio è una collaborazione tra Center for Physical Activity Research, Rigshospitalet, Institut for Folkesundhedsvidenskab, Copenhagen University, Oncology Clinic, Rigshospitalet, Abdominalcenter K, Bispebjerg Hospital, Gastroenheden Hvidovre Hospital e Patientforeningen per Tarmkræft.

Reclutamento e randomizzazione I pazienti con CRC saranno reclutati dalla clinica oncologica, dal Rigshospitalet e dal reparto di chirurgia gastrointestinale dell'ospedale di Hvidovre. I pazienti, che sono stati sottoposti a chemioterapia adiuvante, saranno informati dello studio durante la loro visita finale presso la clinica oncologica. I pazienti in sorveglianza attiva saranno informati dello studio alla prima visita clinica, almeno un mese dopo l'intervento. I medici e gli infermieri responsabili del dipartimento clinico presenteranno ai pazienti le informazioni scritte dello studio e raccoglieranno le informazioni di contatto dei partecipanti interessati al coordinatore dello studio per ulteriori informazioni sullo studio. Prima che venga avviata qualsiasi procedura di test correlata allo studio, i pazienti firmeranno il consenso informato e si sottoporranno a screening medico che includa farmaci precedenti e presenti, esame fisico incluso ECG a riposo da parte di un medico dello studio per determinare se il paziente può essere incluso nello studio e successivamente programmato per valutazione di base.

Dopo la valutazione al basale, i pazienti verranno assegnati a uno dei due bracci sperimentali I) InterWalk o II) controllo in lista d'attesa. Per tenere conto di potenziali bias, i pazienti saranno stratificati in base al trattamento precedente (chemioterapia adiuvante/nessuna chemioterapia adiuvante), che potrebbe avere un impatto significativo sui risultati dello studio. Una sequenza di allocazione casuale degli incarichi di trattamento per ciascun gruppo di stratificazione sarà creata dal biostatistico dello studio e nascosta al personale dello studio. Il coordinatore dello studio informerà il paziente dell'assegnazione del trattamento e il paziente rimarrà in questo gruppo per l'intero periodo di studio.

Risultati e procedure dello studio

Le procedure di prova prevedono una serie di valutazioni che saranno condotte 3 volte durante lo studio; al basale, settimana 12 e settimana 24:

1. Composizione corporea mediante scansione DXA
2. Prelievo di sangue a digiuno per analisi di biochimica plasmatica (colesterolo, trigliceridi, marcatori infiammatori, HbA1C)
3. Test orale di tolleranza al glucosio (OGTT) con misurazioni ripetute di glucosio plasmatico, insulina e c-peptide
4. Questionari sulla qualità della vita relativi alla salute
5. Funzione cognitiva
6. Test da sforzo cardiopolmonare (VO2peak)

Considerazioni statistiche L'analisi primaria metterà a confronto la differenza nei cambiamenti nei risultati dello studio da 0 a 12 settimane tra i due bracci di trattamento InterWalk rispetto al controllo. Per l'esito primario, VO2peak, ipotizzando una deviazione standard di 2 ml/kg/min, 16 pazienti in ciascun gruppo forniranno l'80% di potenza per rilevare una differenza tra i gruppi di +2 ml/kg/min. Per tenere conto di un potenziale tasso di abbandono fino al 20%, 20 pazienti saranno inclusi in ciascun gruppo.

L'analisi primaria viene eseguita come modello a effetti casuali utilizzando i risultati dello studio come variabili dipendenti, le covariate "gruppo", "tempo" e la loro interazione come effetti fissi e un effetto casuale di "paziente".

Abbandoni e osservazioni mancanti Ai pazienti che desiderano abbandonare lo studio durante i periodi di intervento verrà offerto di rimanere nello studio per quanto riguarda le valutazioni dei test. Tutte le analisi vengono eseguite come analisi "intention-to-treat", pertanto tutti i pazienti rimarranno nei bracci di trattamento originariamente assegnati indipendentemente dalla compliance all'intervento. I potenziali abbandoni e le osservazioni mancanti sono gestiti dal principio "mancante a caso".

Considerazioni etiche Questo studio, come descritto, dovrebbe includere rischi limitati, effetti avversi e disagio per i soggetti. Durante tutte le procedure di valutazione, un medico sarà presente in caso di disagio o altri problemi medici. Se i pazienti segnalano disagio o reazioni avverse durante l'interval walking, il coordinatore dello studio in collaborazione con i medici responsabili, determinerà se i programmi devono essere adattati o terminati.