Nivolumab e vaccinazione contro l'HPV-16 in pazienti con tumori solidi incurabili positivi all'HPV-16

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato: a. I soggetti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto. b) I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.
2. Popolazione bersaglio: a. Uomini e donne >/= 18 anni di età. B. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di </= 1. c. - Soggetti con tumori solidi incurabili positivi al papillomavirus umano (HPV) -16 documentati istologicamente o citologicamente, inclusi carcinoma a cellule squamose orofaringee (OPSCC), cancro cervicale, vulvare, vaginale, anale, del pene. I tumori solidi incurabili dell'HPV-16 sono definiti come tumori che non sono curabili mediante approcci di salvataggio che includono la resezione e/o la re-irradiazione. Il sierotipo HPV-16 sarà valutato mediante test Cervista.
3. Popolazione target: i soggetti possono essere naïve al trattamento per tumori solidi HPV-16 localmente avanzati metastatici o incurabili o possono avere una precedente linea di trattamento. I pazienti sono idonei in caso di progressione dopo il trattamento locale definitivo (di solito chemioradioterapia concomitante) se non sono candidati al salvataggio intervento chirurgico o re-irradiazione. I pazienti sono eleggibili anche dopo la progressione della chemioterapia di prima linea per malattia ricorrente.
4. Popolazione bersaglio: d. I soggetti devono avere una malattia misurabile mediante TC o RM secondo i criteri RECIST 1.1; Valutazione radiografica del tumore eseguita entro 28 giorni dall'inclusione nello studio. e. Le lesioni bersaglio possono essere localizzate in un campo precedentemente irradiato se è documentata (radiograficamente) la progressione della malattia in quel sito. F. Il soggetto che entra nello studio dovrà acconsentire alla biopsia obbligatoria all'ingresso nello studio e come procedura facoltativa alla settimana 11 e alla progressione per la valutazione del biomarcatore. La biopsia deve essere escissionale, incisionale o con ago centrale. L'aspirazione con ago sottile è insufficiente. G. La precedente radioterapia o radiochirurgia deve essere stata completata almeno 2 settimane prima dell'inizio.
5. Popolazione target: h. Tutti i requisiti di laboratorio di riferimento saranno valutati e dovrebbero essere ottenuti entro -14 giorni dalla registrazione dello studio. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri: i) globuli bianchi >/= 2000/uL; ii) Neutrofili >/= 1500/uL; iii) Piastrine >/= 100 x 10^3/uL; iv) Emoglobina >/= 9,0 g/dL; v) Creatinina sierica di </= 1,5 X ULN o clearance della creatinina > 40 ml/minuto (utilizzando la formula di Cockcroft/Gault). CrCl femminile= (140- età in anni) x peso in kg x 0,85 72 x creatinina sierica in mg/dL. CrCl maschile= (140- età in anni) x peso in kg x 1,00 72 x creatinina sierica in mg/ dL; vi) AST </= 1,5X ULN; vii) ALT </= 1,5X ULN; viii) Bilirubina totale </= ULN (ad eccezione dei soggetti con Sindrome di Gilbert che devono avere bilirubina totale <3,0 mg/dl).
6. Età e stato riproduttivo: a) Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi per 30 giorni + 5 emivite (60 giorni) dei farmaci in studio. Per un farmaco in studio teratogeno e/o quando non ci sono informazioni sufficienti per valutare la teratogenicità (non sono stati condotti studi preclinici), è richiesto uno o più metodi contraccettivi altamente efficaci (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno). Il controllo delle nascite altamente efficace in questo studio è definito come un metodo a doppia barriera. Gli esempi includono un preservativo (con spermicida) in combinazione con un diaframma, un cappuccio cervicale o un dispositivo intrauterino (IUD). I singoli metodi di contraccezione devono essere determinati in consultazione con lo sperimentatore. b) WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del prodotto sperimentale.
7. Età e stato riproduttivo: c) Le donne non devono allattare. d) Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Lo sperimentatore deve rivedere i metodi di contraccezione e il periodo di tempo in cui la contraccezione deve essere seguita. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono seguire le istruzioni per il controllo delle nascite per un periodo di 90 giorni più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca 5 emivite (60 giorni).

Criteri di esclusione:

1. Eccezioni per malattie bersaglio: a. Sono esclusi i soggetti con metastasi attive del SNC. I soggetti sono eleggibili se le metastasi del SNC sono adeguatamente trattate e i soggetti sono tornati neurologicamente al basale (ad eccezione di segni o sintomi residui correlati al trattamento del SNC) per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento. Inoltre, i soggetti devono sospendere i corticosteroidi o assumere una dose stabile o decrescente di </= 10 mg di prednisone al giorno (o equivalente) per 2 settimane. B. Soggetti con meningite carcinomatosa.
2. Anamnesi e malattie concomitanti: a. Soggetti con malattia autoimmune sistemica attiva, nota o sospetta. Possono iscriversi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno. B. - Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'inizio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
3. Storia medica e malattie concomitanti: c. Terapia precedente con anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla co-stimolazione delle cellule T o percorsi di controllo). D. Soggetti con una storia di malattia polmonare interstiziale. e. Altri tumori maligni attivi che richiedono un intervento concomitante. F. I soggetti con precedenti tumori maligni (ad eccezione dei tumori cutanei diversi dal melanoma e dei seguenti tumori in situ: vescica, stomaco, colon, endometrio, cervicale/displasia, melanoma o mammella) sono esclusi a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima ingresso nello studio E non è richiesta alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio.
4. Anamnesi e malattie concomitanti: g. - Soggetti con tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale diversa da alopecia e affaticamento che non si sono risolte al grado 1 (NCI CTCAE versione 4) o al basale prima della somministrazione del farmaco in studio. H. - Soggetti che non si sono ripresi dagli effetti di un intervento chirurgico importante o da lesioni traumatiche significative almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. io. Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio.
5. Risultati dei test fisici e di laboratorio: a) Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS). b) Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (HCV RNA) indicante un'infezione acuta o cronica.
6. Allergie e reazioni avverse al farmaco: a) Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali. b) Anamnesi di allergia o intolleranza (evento avverso inaccettabile) ai componenti dei farmaci in studio.
7. Sesso e stato riproduttivo: a) WOCBP in gravidanza o allattamento. b) Donne con test di gravidanza positivo all'arruolamento o prima della somministrazione del farmaco in studio
8. Trattamenti vietati e/o terapie limitate: a) Somministrazione in corso o pianificata di terapie antitumorali diverse da quelle specificate in questo studio. b) Uso di corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori secondo i criteri di esclusione 2b.
9. Altri criteri di esclusione: a) Qualsiasi altro disturbo medico grave o incontrollato, infezione attiva, riscontro di esame fisico, riscontro di laboratorio, stato mentale alterato o condizione psichiatrica che, a parere dello sperimentatore, limiterebbe la capacità di un soggetto di conformarsi allo studio requisiti, aumentare sostanzialmente il rischio per il soggetto o influire sull'interpretazione dei risultati dello studio. b) Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente. c) Soggetti che sono detenuti obbligatoriamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, malattia infettiva).