Nivolumab y vacunación contra el VPH-16 en pacientes con tumores sólidos incurables positivos para el VPH-16

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado: a. Los sujetos deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto. b) Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.
2. Población objetivo: a. Hombres y mujeres >/= 18 años de edad. b. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de </= 1. c. Sujetos con tumores sólidos incurables positivos para el virus del papiloma humano (VPH)-16 documentados histológica o citológicamente, incluido el carcinoma de células escamosas orofaríngeas (OPSCC), cáncer de cuello uterino, vulva, vagina, anal y pene. Los tumores sólidos HPV-16 incurables se definen como tumores que no son curables mediante enfoques de rescate, incluida la resección y/o la reirradiación. El serotipo HPV-16 se evaluará mediante el ensayo Cervista.
3. Población objetivo: los sujetos pueden no haber recibido tratamiento previo para tumores sólidos positivos para el VPH-16 localmente avanzados metastásicos o incurables o pueden tener una línea de tratamiento previa. cirugía o re-irradiación. Los pacientes también son elegibles después de la progresión de la quimioterapia de primera línea para la enfermedad recurrente.
4. Población objetivo: d. Los sujetos deben tener una enfermedad medible por CT o MRI según los criterios RECIST 1.1; Evaluación radiográfica del tumor realizada dentro de los 28 días posteriores a la inclusión en el estudio. mi. Las lesiones diana pueden ubicarse en un campo previamente irradiado si hay progresión de la enfermedad documentada (radiográficamente) en ese sitio. F. El sujeto que ingrese al estudio deberá dar su consentimiento para la biopsia obligatoria al ingresar al estudio y como un procedimiento opcional en la semana 11 y en la progresión para la evaluación de biomarcadores. La biopsia debe ser por escisión, incisión o con aguja gruesa. La aspiración con aguja fina es insuficiente. gramo. La radioterapia o radiocirugía previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes de comenzar.
5. Población objetivo: h. Todos los requisitos de laboratorio de referencia se evaluarán y se deben obtener dentro de los -14 días posteriores al registro del estudio. Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios: i) glóbulos blancos >/= 2000/uL; ii) Neutrófilos >/= 1500/uL; iii) Plaquetas >/= 100 x 10^3/ul; iv) Hemoglobina >/= 9,0 g/dL; v) Creatinina sérica de </= 1,5 X LSN o aclaramiento de creatinina > 40 ml/minuto (utilizando la fórmula de Cockcroft/Gault). Mujer CrCl= (140- edad en años) x peso en kg x 0,85 72 x creatinina sérica en mg/dL. Varón CrCl= (140- edad en años) x peso en kg x 1,00 72 x creatinina sérica en mg/ dL; vi) AST </= 1.5X LSN; vii) ALT </= 1.5X LSN; viii) Bilirrubina total </= LSN (excepto sujetos con Síndrome de Gilbert que deben tener bilirrubina total <3,0 mg/dl).
6. Edad y estado reproductivo: a) Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben usar métodos anticonceptivos durante 30 días + 5 vidas medias (60 días) de los medicamentos del estudio. Para un fármaco de estudio teratogénico y/o cuando no hay información suficiente para evaluar la teratogenicidad (no se han realizado estudios preclínicos), se requieren métodos anticonceptivos altamente efectivos (tasa de falla de menos del 1% por año). El control de la natalidad altamente efectivo en este estudio se define como un método de doble barrera. Los ejemplos incluyen un condón (con espermicida) en combinación con un diafragma, un capuchón cervical o un dispositivo intrauterino (DIU). Los métodos anticonceptivos individuales deben determinarse en consulta con el investigador. b) WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del producto en investigación.
7. Edad y Estado Reproductivo: c) Las mujeres no deben estar amamantando. d) Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. El investigador revisará los métodos anticonceptivos y el período de tiempo durante el cual se debe seguir la anticoncepción. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben seguir las instrucciones para el control de la natalidad durante un período de 90 días más el tiempo requerido para que el fármaco en investigación experimente 5 vidas medias (60 días).

Criterio de exclusión:

1. Excepciones de enfermedades objetivo: a. Se excluyen los sujetos con metástasis activas del SNC. Los sujetos son elegibles si las metástasis del SNC se tratan adecuadamente y los sujetos regresan neurológicamente a la línea de base (excepto por signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del SNC) durante al menos 2 semanas antes de la inscripción. Además, los sujetos deben estar sin corticosteroides o con una dosis estable o decreciente de </= 10 mg diarios de prednisona (o equivalente) durante 2 semanas. b. Sujetos con meningitis carcinomatosa.
2. Historial Médico y Enfermedades Concurrentes: a. Sujetos con enfermedad autoinmune sistémica activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requieren reemplazo hormonal o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo. b. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al inicio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
3. Historial Médico y Enfermedades Concurrentes: c. Terapia previa con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o rutas de puntos de control). d. Sujetos con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial. mi. Otras neoplasias malignas activas que requieren una intervención concurrente. F. Se excluyen los sujetos con neoplasias malignas previas (excepto cánceres de piel no melanoma y los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrico, colon, endometrio, cuello uterino/displasia, melanoma o mama) a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 2 años antes de la ingreso al estudio Y no se requiere terapia adicional durante el período del estudio.
4. Historial Médico y Enfermedades Concurrentes: g. Sujetos con toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena anterior que no sean alopecia y fatiga que no hayan remitido al grado 1 (NCI CTCAE versión 4) o al nivel inicial antes de la administración del fármaco del estudio. H. Sujetos que no se hayan recuperado de los efectos de una cirugía mayor o de una lesión traumática importante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. i. Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de los 28 días posteriores a la primera administración del tratamiento del estudio.
5. Hallazgos de pruebas físicas y de laboratorio: a) Historial conocido de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. b) Prueba positiva para antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (HCV RNA) que indica infección aguda o crónica.
6. Alergias y Reacciones Adversas a Medicamentos: a) Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severa a otros anticuerpos monoclonales. b) Antecedentes de alergia o intolerancia (evento adverso inaceptable) a los componentes de los medicamentos en estudio.
7. Sexo y Estado Reproductivo: a) MUJER que estén embarazadas o amamantando. b) Mujeres con una prueba de embarazo positiva en el momento de la inscripción o antes de la administración del medicamento del estudio
8. Tratamientos Prohibidos y/o Terapias Restringidas: a) Administración continua o planificada de terapias contra el cáncer distintas a las especificadas en este estudio. b) Uso de corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores según el Criterio de Exclusión 2b.
9. Otros criterios de exclusión: a) Cualquier otro trastorno médico grave o no controlado, infección activa, hallazgo de examen físico, hallazgo de laboratorio, estado mental alterado o condición psiquiátrica que, en opinión del investigador, limitaría la capacidad de un sujeto para cumplir con el estudio. requisitos, aumentar sustancialmente el riesgo para el sujeto o afectar la interpretabilidad de los resultados del estudio. b) Los reclusos o sujetos que sean encarcelados contra su voluntad. c) Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa).