Ниволумаб и вакцинация против ВПЧ-16 у пациентов с положительными на ВПЧ-16 неизлечимыми солидными опухолями

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие: a. Субъекты должны были поставить дату и подпись в одобренной IRB/IEC письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом. б) Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные тесты и другие требования исследования.
2. Целевая группа: а. Мужчины и женщины >/= 18 лет. б. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) </= 1. c. Субъекты с подтвержденными гистологически или цитологически неизлечимыми солидными опухолями, подтвержденными вирусом папилломы человека (ВПЧ)-16, включая плоскоклеточный рак ротоглотки (OPSCC), рак шейки матки, вульвы, влагалища, анального канала, полового члена. Неизлечимые солидные опухоли ВПЧ-16 определяются как опухоли, которые не поддаются лечению методами спасения, включая резекцию и/или повторное облучение. Серотип HPV-16 будет оцениваться с помощью анализа Cervista.
3. Целевая популяция: Субъекты могут не получать лечения от метастатических или неизлечимых местно-распространенных ВПЧ-16-положительных солидных опухолей или могут иметь одну предшествующую линию лечения. оперативное вмешательство или повторное облучение. Пациенты также имеют право на участие после прогрессирования химиотерапии первой линии по поводу рецидива заболевания.
4. Целевая группа: d. Субъекты должны иметь измеримое заболевание с помощью КТ или МРТ в соответствии с критериями RECIST 1.1; Рентгенографическая оценка опухоли проводилась в течение 28 дней после включения в исследование. е. Поражения-мишени могут быть расположены в ранее облученном поле, если в этом месте задокументировано (рентгенографически) прогрессирование заболевания. ф. Субъект, участвующий в исследовании, должен будет дать согласие на обязательную биопсию при включении в исследование и в качестве дополнительной процедуры на 11-й неделе и при прогрессировании для оценки биомаркеров. Биопсия должна быть эксцизионной, инцизионной или толстоигольной. Тонкоигольной аспирации недостаточно. г. Предшествующая лучевая терапия или радиохирургия должны быть завершены как минимум за 2 недели до начала.
5. Целевая группа: h. Все исходные лабораторные требования будут оценены и должны быть получены в течение -14 дней после регистрации исследования. Лабораторные показатели скрининга должны соответствовать следующим критериям: i) лейкоциты >/= 2000/мкл; ii) нейтрофилы >/= 1500/мкл; iii) Тромбоциты >/= 100 x 10^3/мкл; iv) гемоглобин >/= 9,0 г/дл; v) креатинин сыворотки </= 1,5 X ULN или клиренс креатинина > 40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта). CrCl у женщин = (140 лет — возраст) х вес в кг х 0,85 72 х сывороточный креатинин в мг/дл. CrCl у мужчин = (140 — возраст в годах) х вес в кг х 1,00 72 х креатинин сыворотки в мг/дл; vi) АСТ </= 1,5X ULN; vii) АЛТ </= 1,5X ВГН; viii) Общий билирубин </= ВГН (за исключением субъектов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть <3,0 мг/дл).
6. Возраст и репродуктивный статус: а) Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать метод(ы) контрацепции в течение 30 дней + 5 периодов полувыведения (60 дней) исследуемых препаратов. Для тератогенного исследуемого препарата и/или при недостаточности информации для оценки тератогенности (доклинические исследования не проводились) требуется высокоэффективный(е) метод(ы) контрацепции (частота неудач менее 1% в год). Высокоэффективный контроль над рождаемостью в этом исследовании определяется как метод двойного барьера. Примеры включают презерватив (со спермицидом) в сочетании с диафрагмой, шеечным колпачком или внутриматочной спиралью (ВМС). Индивидуальные методы контрацепции должны быть определены в консультации с исследователем. b) WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 24 часов до начала применения исследуемого продукта.
7. Возраст и репродуктивный статус: c) Женщины не должны кормить грудью. d) Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Исследователь должен рассмотреть методы контрацепции и период времени, в течение которого необходимо соблюдать контрацепцию. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны следовать инструкциям по контролю над рождаемостью в течение 90 дней плюс время, необходимое для того, чтобы исследуемый препарат прошел 5 периодов полувыведения (60 дней).

Критерий исключения:

1. Исключения целевых заболеваний: a. Субъекты с активными метастазами в ЦНС исключены. Субъекты имеют право на участие, если метастазы в ЦНС адекватно лечатся, а субъекты неврологически возвращаются к исходному уровню (за исключением остаточных признаков или симптомов, связанных с лечением ЦНС) в течение как минимум 2 недель до включения. Кроме того, субъекты должны либо отказаться от кортикостероидов, либо принимать стабильную или уменьшающуюся дозу преднизолона </= 10 мг в день (или эквивалент) в течение 2 недель. б. Субъекты с карциноматозным менингитом.
2. История болезни и сопутствующие заболевания: а. Субъекты с активным, известным или подозреваемым системным аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного тиреоидита, требующим только заместительной гормональной терапии, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера. б. Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после начала. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для заместительной терапии надпочечников > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону.
3. История болезни и сопутствующие заболевания: c. Предшествующая терапия антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство, специально направленное на костимуляцию Т-клеток или пути к контрольно-пропускным пунктам). д. Субъекты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе. е. Другое активное злокачественное новообразование, требующее одновременного вмешательства. ф. Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи и следующих видов рака in situ: мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, эндометрия, шейки матки/дисплазии, меланомы или молочной железы) исключаются, если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 2 года до участие в исследовании И не требуется дополнительной терапии в течение периода исследования.
4. История болезни и сопутствующие заболевания: g. Субъекты с токсичностью, связанной с предшествующей противораковой терапией, кроме алопеции и усталости, которые не разрешились до степени 1 (NCI CTCAE, версия 4) или исходного уровня до введения исследуемого препарата. час Субъекты, которые не оправились от последствий серьезной хирургической операции или значительной травмы по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого лечения. я. Лечение любым исследуемым препаратом в течение 28 дней после первого введения исследуемого препарата.
5. Физические и лабораторные результаты анализов: a) Известный анамнез положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). б) Положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (РНК ВГС), указывающий на острую или хроническую инфекцию.
6. Аллергии и побочные реакции на лекарства: а) Тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела в анамнезе. б) Наличие в анамнезе аллергии или непереносимости (неприемлемое нежелательное явление) компонентов исследуемых препаратов.
7. Пол и репродуктивный статус: а) WOCBP, беременные или кормящие грудью. б) Женщины с положительным тестом на беременность при включении в исследование или до введения исследуемого препарата
8. Запрещенные методы лечения и/или ограниченные методы лечения: а) Текущее или запланированное применение противораковых методов лечения, отличных от указанных в данном исследовании. b) Использование кортикостероидов или других иммунодепрессантов в соответствии с Критерием исключения 2b.
9. Другие критерии исключения: а) Любое другое серьезное или неконтролируемое заболевание, активная инфекция, результаты физического осмотра, лабораторные данные, измененный психический статус или психическое состояние, которые, по мнению исследователя, могут ограничить способность субъекта соблюдать условия исследования. требования, существенно увеличивают риск для субъекта или влияют на интерпретируемость результатов исследования. б) Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму. c) Субъекты, принудительно задержанные для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания.