Pembrolizumab in combinazione con cisplatino e radioterapia a intensità modulata (IMRT) nel carcinoma della testa e del collo

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto
• Se donna in età fertile, documentazione di gravidanza negativa
• Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo confermato istologicamente senza evidenza di metastasi a distanza. Il sito primario può essere la cavità orale, l'orofaringe, la laringe o l'ipofaringe. Possono arruolarsi pazienti con carcinoma a cellule squamose di linfonodi primitivi sconosciuti, metastatici ai linfonodi cervicali.

• Malattia ad alto rischio o rischio intermedio, definita di seguito. La valutazione della stadiazione deve essere determinata mediante studi di imaging e un esame completo della testa e del collo in conformità con l'American Joint Committee on Cancer Staging Manual, 7a edizione.

  o Il paziente ad alto rischio deve soddisfare uno dei seguenti criteri:

• Cavità orale non resecabile chirurgicamente. Pazienti tecnicamente resecabili ma che rifiutano l'intervento chirurgico a causa della morbilità (ad es. glossectomia totale) sono ammissibili. I pazienti non operabili dal punto di vista medico non sono idonei.
• Laringe: T4 qualsiasi N; T2-3 e ≥ N2a
• Ipofaringe: T1-2N1-3 o T3-4N0-3
• Orofaringe: p16(-) E T3-4 o ≥ N2a

• Primario sconosciuto: p16(-) AND ≥ N2a

  o I pazienti a rischio intermedio devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

• Orofaringe: p16(+) E uno dei seguenti
• T3 o ≥ N2a E ≥ 10 pacchetti-anno di esposizione al tabacco (vedere Scheda di valutazione del tabacco, Appendice A)
• Malattia T4 o N3 indipendentemente dall'esposizione al tabacco
• Primario sconosciuto: p16 (+) E uno dei seguenti
• ≥ N2a E ≥ 10 pacchetti-anno di esposizione al tabacco
• Malattia N3 indipendentemente dall'esposizione al tabacco

• I pazienti non devono essere trattati con chirurgia con intento curativo per la diagnosi attuale di malattia in stadio III, IVa o IVb. È consentita la biopsia diagnostica del tumore primitivo e/o dei siti linfonodali.

  • La tonsillectomia diagnostica semplice è consentita, a condizione che il paziente abbia una malattia linfonodale misurabile RECIST.
  • I pazienti con un secondo tumore primario HNSCC sono eleggibili per questo studio, a condizione che siano trascorsi più di 2 anni dalla prima diagnosi di HNSCC, il tumore originale è stato gestito solo con la chirurgia (nessuna chemioterapia o radioterapia adiuvante) e non si è ripresentato.
• Sono esclusi i pazienti con tumori primitivi o bilaterali simultanei, ad eccezione dei pazienti con tumori tonsillari bilaterali o pazienti con carcinoma tiroideo differenziato T1-2, N0, M0 (asportato o gestione differita), che sono idonei.

• Nessun precedente trattamento sistemico (chemioterapia o terapia biologica/molecolare mirata) o radioterapico per il cancro della testa e del collo.

  • I pazienti possono aver ricevuto chemioterapia o radiazioni per un precedente tumore maligno non HNSCC trattato in modo curativo, a condizione che siano trascorsi almeno 2 anni.
  • I pazienti non devono essere trattati con radiazioni sopra le clavicole.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Età ≥ 18 anni
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1
• I pazienti devono dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito.
• I pazienti sessualmente attivi devono accettare di utilizzare adeguate misure contraccettive, durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Sede primitiva nasofaringea
• Partecipazione attuale o precedente a uno studio su un agente sperimentale o utilizzo di un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
• Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche o ipersensibilità alle proteine ​​ricombinanti o agli eccipienti nell'agente sperimentale.
• Non è consentita la malattia metastatica a distanza, incluso il sistema nervoso centrale o le metastasi leptomeningee.
• - Storia di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Ricevuto in precedenza un anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (ad es. ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• Anamnesi di secondo tumore maligno entro 2 anni prima del Giorno 1 dello studio (ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanoma asportato e curato, carcinoma in situ della mammella o della cervice, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma prostatico T1a o T1b comprendente < 5% del tessuto resecato con normale antigene prostatico specifico (PSA) dalla resezione).
• Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori.
• Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Epatite B attiva nota (ad es., HBsAg reattivo) o epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] rilevato).
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Ricevuta una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altri anticorpi o farmaci mirati specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint).
• Malattia polmonare significativa, inclusa ipertensione polmonare, malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica, terapia o anomalie di laboratorio che potrebbero confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Neuropatia periferica ≥ Grado 2

• Malattie cardiovascolari significative, tra cui:

  • Insufficienza cardiaca New York Heart Association (NYHA) classe III o IV.
  • Infarto del miocardio, angina grave o instabile entro 6 mesi prima del Giorno 1 dello studio.
  • Storia di grave aritmia (cioè tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare).
  • Aritmie cardiache ventricolari che richiedono farmaci antiaritmici.
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) ≤ 50%.
• Eventi trombotici o embolici significativi entro 3 mesi prima del Giorno 1 dello studio.
• Chirurgia maggiore entro 6 settimane prima del Giorno 1 dello studio (i soggetti devono essersi completamente ripresi da qualsiasi precedente intervento chirurgico prima del Giorno 1 dello studio). La biopsia, la tonsillectomia diagnostica, l'asportazione del tumore delle vie aeree o la biopsia dei linfonodi escissionali non costituiscono interventi di chirurgia maggiore.
• - Infezione attiva che richiede antibiotici o antimicotici entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

• Squilibrio elettrolitico significativo prima dell'arruolamento (si noti che i pazienti possono essere integrati per raggiungere valori elettrolitici accettabili):

  • Ipomagnesemia <1,2 mg/dL o 0,5 mmol/L.
  • Ipokaliemia < 3,0 mmol/L.
• Le donne non devono essere in gravidanza o in allattamento.