Dolutegravir nei serbatoi

Prove emergenti indicano che i siti al di fuori del plasma sanguigno, come le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) e il tessuto linfoide associato all'intestino, rimangono serbatoi per l'HIV e svolgono ruoli critici nella persistenza virale nonostante la potente terapia antiretrovirale di combinazione a lungo termine (cART). Si ritiene che concentrazioni subottimali di farmaci antiretrovirali all'interno di questi serbatoi contribuiscano alla nostra incapacità di eradicare completamente l'HIV. Inoltre, è stato riscontrato che fattori dell'ospite come il sesso hanno un impatto sull'esposizione ai farmaci ARV all'interno di questi siti e influenzano gli esiti chiave come il tempo alla soppressione virologica. La comprensione della farmacologia del sito di giacimento e dell'impatto sul sesso è limitata a causa di diversi ostacoli: 1) Difficoltà nel campionamento intensivo dei siti di giacimento e 2) Scarsità di donne arruolate negli studi di ricerca clinica sull'HIV. Le concentrazioni ottimali del farmaco sono idealmente determinate all'inizio dello sviluppo del farmaco mediante studi di dosaggio che richiedono un campionamento intensivo del plasma sanguigno; questa metodologia non è pratica da impiegare all'interno dei siti dei tessuti. Per mitigare queste barriere, i ricercatori propongono di studiare la farmacologia dell'inibitore del trasferimento del filamento dell'integrasi dolutegravir (DTG) all'interno di tre compartimenti corporei: plasma sanguigno, PBMC e tessuto rettale utilizzando un nuovo modello integrato di dinamica farmacocinetica-virale (PK-VD) della popolazione approccio. Questa strategia di modellazione PK-VD genera relazioni concentrazione-risposta con simulazioni di campionamento e dosaggio limitate, ideali per i siti di giacimento.

Lo scopo principale di questo studio è convalidare il modello PK-VD della popolazione integrata che descrive quantitativamente la relazione tra l'esposizione a dolutegravir (DTG) e il decadimento virale dell'HIV nel plasma sanguigno. Il secondo obiettivo di questo studio è sviluppare un modello integrato farmacocinetico-virale dinamico (PK-VD) di popolazione per descrivere la relazione tra l'esposizione a DTG e il decadimento virale dell'HIV nelle cellule mononucleate del sangue periferico e nei siti di riserva del tessuto rettale. Il terzo obiettivo è esplorativo e indagherà le differenze di sesso nella penetrazione del DTG nel plasma sanguigno, nelle cellule mononucleate del sangue periferico e nei serbatoi dei tessuti rettali, nonché il suo impatto sul microbioma rettale.