Efficacia e sicurezza in uno studio randomizzato sul dolore acuto di MR308: STARDOM2. (STARDOM2)

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso femminile ≥ 18 anni il giorno del consenso.
2. - Disponibilità e capacità di fornire un consenso informato scritto per questo studio.
3. I soggetti devono sottoporsi a un'isterectomia addominale totale o subtotale in anestesia generale tramite un'incisione di Pfannenstiel.
4. La procedura elettiva (isterectomia totale o subtotale con o senza salpingooforectomia) deve essere effettuata per condizioni benigne entro 28 giorni dallo screening. Possono partecipare soggetti con carcinoma in situ della cervice in stadio 0, iperplasia endometriale o carcinoma endometriale clinicamente in stadio 1A o 1B.
5. American Society Anesthesiology stato fisico di I o II.
6. Se una donna è in età fertile, deve utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio, non allattare al seno e avere test di gravidanza negativi prima di ricevere IMP. Un metodo di controllo delle nascite altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto come sterilizzazione, impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni IUD (dispositivo intrauterino, ormonale), astinenza sessuale o partner vasectomizzato).
7. Buona salute generale giudicata dagli investigatori sulla base dell'anamnesi e dell'esame obiettivo.
8. Disponibilità a rispettare le procedure e i requisiti dello studio.

Ulteriori criteri di inclusione dopo l'intervento chirurgico:

1. Isterectomia addominale completata senza alcuna complicazione immediata.
2. Tolleranza ai fluidi orali, assenza di nausea/vomito incontrollati e pronto a prendere analgesia orale.
3. Il soggetto è vigile e calmo, presta spontaneamente attenzione al caregiver, ad es. RASS = 0 (Sessler et al., 2002 & Ely et al., 2003).
4. I soggetti saranno in grado di sedersi da supini, alzarsi da una posizione seduta e camminare per 10 metri senza assistenza la mattina del giorno successivo all'intervento.
5. Soggetti con dolore moderato o severo (punteggio PI-VAS qualificante ≥ 45 mm e < 70 mm o ≥ 70 mm e ≤ 90 mm) a seguito di una procedura chirurgica (isterectomia addominale) in anestesia generale. Questo deve essere misurato entro un massimo di 24 ore dall'uscita dalla sala di risveglio e i soggetti possono essere randomizzati solo il giorno dopo l'intervento chirurgico, dopo la cessazione dell'analgesia postoperatoria.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi valore di laboratorio anormale clinicamente significativo secondo l'opinione dello sperimentatore che comprometterebbe la sicurezza del soggetto nello studio.
2. Qualsiasi storia recente di nausea o vomito frequenti, vertigini negli ultimi 3 mesi indipendentemente dall'eziologia.
3. Soggetti con qualsiasi condizione medica o trattamento che costituisca un'avvertenza o una controindicazione come da RCP del tramadolo (ad es. inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), antidepressivi triciclici, inibitori delle MAO (nei 14 giorni precedenti l'assunzione di IMP), antipsicotici, anticonvulsivanti e altri medicinali che abbassano la soglia convulsiva), celecoxib (ad es. aumento del rischio di sanguinamento post-operatorio, ulcera peptica attiva, sanguinamento gastrointestinale o malattia infiammatoria intestinale) o paracetamolo.
4. Sensibilità nota e/o controindicazione a tramadolo, celecoxib, paracetamolo, sulfamidici, oppioidi, FANS, inibitori della COX-2 o composti correlati o eccipienti della formulazione, nonché gravi reazioni di ipersensibilità (ad es. shock anafilattico, broncospasmo, angioedema) a qualsiasi farmaco.
5. Soggetti che notoriamente hanno avuto un sollievo dal dolore inadeguato da paracetamolo, tramadolo o celecoxib.
6. Soggetti che richiedono qualsiasi farmaco proibito ai sensi della sezione farmaci proibiti.
7. Soggetti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, sono considerati ad aumentato rischio di complicanze operative (quelle associate alla procedura chirurgica e all'anestesia generale) e post-operatorie, ad es. eccessivo sanguinamento post-operatorio, infezione.
8. Qualsiasi storia di abuso di droghe o alcol, uso improprio, dipendenza fisica o psicologica, cambiamenti dell'umore, disturbi del sonno e capacità funzionale che hanno un impatto sulla percezione del dolore.
9. Disturbi neurologici o psichiatrici significativi inclusa instabilità mentale (non correlata al dolore) che potrebbero interferire con la valutazione del dolore; altro dolore non addominale/pelvico preesistente o nuovo che potrebbe compromettere la valutazione del dolore nocicettivo.
10. Qualsiasi storia clinica di eventi cardiovascolari significativi e/o non adeguatamente controllati (ipertensione incontrollata, rischio elevato di eventi cardiovascolari, insufficienza cardiaca grave), polmonari, ematologici (inclusi coagulopatie/disturbi della coagulazione), neurologici (ad es. soggetti con epilessia o suscettibili alle convulsioni), malattie del fegato (ad es. grave compromissione epatica), malattie renali (ad es. livello di creatinina sierica superiore a 1,5 volte il limite superiore della normale funzionalità renale compromessa in soggetti che assumono diuretici, ACE-inibitori o antagonisti dell'angiotensina II), condizioni dolorose endocrine, immunologiche, dermatologiche o qualsiasi altra condizione che possa compromettere la capacità del soggetto a partecipare allo studio o potrebbe interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco.
11. Precedente randomizzazione in questo studio.
12. Soggetti che hanno partecipato a uno studio di ricerca clinica che coinvolge una nuova entità chimica o un farmaco sperimentale entro 30 giorni dall'ingresso nello studio (definito come l'inizio del periodo di screening).
13. Soggetti che sono stati trattati regolarmente con analgesici oppioidi o FANS entro 30 giorni prima dello screening o che hanno ricevuto un FANS a lunga durata d'azione entro tre giorni prima dell'inizio dell'intervento chirurgico.
14. Soggetti incapaci di rispettare il protocollo.
15. Non è consentita l'anestesia epidurale o spinale o l'infiltrazione della ferita con un'infusione di un agente anestetico locale. È consentita una singola dose perioperatoria.
16. Storia o malattia infiammatoria pelvica cronica in corso o endometriosi dolorosa.
17. Storia di tumori ginecologici avanzati.

Ulteriori criteri di esclusione dopo l'intervento chirurgico:

1. Gravi complicanze durante l'intervento chirurgico e fino alla randomizzazione, tra cui:

   • Sanguinamento post-operatorio primario e secondario che non può essere controllato.
   • Soggetti che non hanno completato l'intervento di isterectomia addominale come previsto.
2. Se, secondo l'opinione dello sperimentatore, ci sono fattori che possono influenzare la conformità con il protocollo.
3. Necessità clinica del soggetto di antiemetici (a parte la pratica perioperatoria standard come definita nel protocollo) o qualsiasi altro farmaco proibito ai sensi della sezione farmaci proibiti.
4. Soggetti che hanno ricevuto qualsiasi farmaco analgesico diverso dall'analgesia perioperatoria come descritto nel protocollo.
5. Eventuali dubbi sul deterioramento della funzione renale, ad es. un parametro di laboratorio, ipotensione profonda, scarsa produzione di urina o sanguinamento eccessivo durante l'intervento chirurgico.