Protocollo di seconda fase nella risposta ovarica scarsa (POR) (POR)

La ridotta riserva ovarica e la conseguente scarsa risposta ovarica sono molto ricorrenti nelle pazienti infertili, infatti una percentuale del 10%-24% delle coppie indirizzate al programma di infertilità può essere classificata come Poor Ovarian Responder (POR).

La scarsa risposta ovarica e la ridotta riserva ovarica possono essere causate da diversi fattori come l'età avanzata della donna, il fumo, le malattie autoimmuni, le aneuploidie e le malattie genetiche o possono essere idiopatiche.

Un consenso Eshre (European Society of Human Reproduction and Embryology) nel 2011 ha stabilito i "Bologna Criteria" che hanno consentito una definizione standardizzata di scarsa risposta ovarica (POR).

In accordo con i Criteri di Bologna possiamo diagnosticare una Scarsa Risposta Ovarica o una Scarsa Risposta Ovarica attesa quando sono presenti almeno due delle seguenti tre caratteristiche:

• Età materna avanzata (≥40 anni) o qualsiasi altro fattore di rischio per POR;
• Un precedente POR (≤3 ovociti con un protocollo di stimolazione convenzionale);
• Un test di riserva ovarica anormale (es. AFC -Antral Follicular Count- 5-7 follicoli o AMH, 0,5-1,1 ng/ml). La diagnosi e la previsione di una scarsa risposta ovarica consentono di selezionare il miglior trattamento con l'obiettivo del prelievo di un elevato numero di ovociti.

Sono stati proposti molti trattamenti per ottimizzare i risultati della fecondazione in vitro nella POR (alto dosaggio di gonadotropine; protocollo breve, somministrazione di androgeni o inibitori dell'aromatasi, somministrazione di ormone della crescita e stimolazione ripetuta della fase luteinica).

La stimolazione della fase luteale è stata inizialmente proposta per le procedure di preservazione della fertilità, ma negli ultimi anni è stata utilizzata anche nei pazienti con POR. La "teoria ondulatoria" recentemente diffusa supporta questa tecnica. Secondo la teoria dell'onda vengono reclutate due o tre coorti di follicoli antrali durante la fase follicolare e luteale di ogni ciclo ovarico e in una di queste ondate follicolari verrà selezionato il follicolo dominante.

Uno studio condotto nel 2014 (Kuang et al, 2014) ha pubblicato i risultati della stimolazione ripetuta della fase luteinica (protocollo di Shanghai) dimostrando che le doppie stimolazioni ovariche nello stesso ciclo mestruale offrono maggiori opportunità di recupero degli ovociti nei soggetti con scarsa risposta. Più recentemente un altro studio (Ubaldi et al 2016) non ha osservato differenze significative in termini di numero di ovociti recuperati e tasso di blastocisti euploidi dalla stimolazione della fase follicolare rispetto a quella luteinica.

Obiettivo: valutare se la stimolazione ripetuta della fase luteinica (seconda fase) consente un numero significativamente maggiore di ovociti recuperati in POR rispetto alla stimolazione follicolare convenzionale.

Interventi: La stimolazione della fase follicolare viene condotta secondo un protocollo Antagonista standardizzato o un protocollo Short (con GnRH agonista) utilizzando gonadotropine ricombinanti o urinarie (dose iniziale 300 o 450 UI) o una gonadotropina ricombinante di lunga durata (Corifollitropin alfa 150 mcg) dal secondo giorno del ciclo mestruale. Quando almeno due follicoli avranno raggiunto i 17-18 mm di diametro, verrà innescata l'ovulazione con un singolo bolo sottocutaneo di gonadotropina corionica umana urinaria (10.000 UI ) e il prelievo degli ovociti sarà eseguito dopo 35 ore.

Due - sei giorni dopo il primo prelievo di ovociti verrà avviata una seconda stimolazione delle gonadotropine con un protocollo di antagonista del GnRH (la stimolazione verrà avviata con 250 UI di gonadotropina umana della menopausa (hMG) e un antagonista del GnRH (GnRH-an) 0,25 mg \die verrà somministrato quando il follicolo principale è ≥ 14 mm fino a quando non vengono soddisfatti i criteri hCG). Quando almeno due follicoli avranno raggiunto i 17-18 mm di diametro, verrà innescata l'ovulazione con un singolo bolo sottocutaneo di gonadotropina corionica umana urinaria (10.000 UI ) e il prelievo degli ovociti sarà eseguito dopo 35 ore.

Due o tre mesi dopo il secondo prelievo di ovociti verrà eseguito il trasferimento dell'embrione (ET) dopo la preparazione dell'endometrio con estradiolo valerato e progesterone intramuscolare.