- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT03506646
Integrazione alimentare di nitrati e termoregolazione
Integrazione alimentare di nitrati e termoregolazione durante l'esercizio
Questo è uno studio in doppio cieco, randomizzato, crossover per valutare gli effetti dell'integrazione alimentare di nitrato (succo di barbabietola) su pazienti con malattia delle arterie periferiche (PAD) (età 50-85) con diagnosi di PAD di stadio Fontaine I o II (come determinato da chirurgo vascolare, Dr. Pipinos presso UNMC). I criteri di esclusione includono: 1) soffrire di grave claudicatio (dolore alle gambe) a riposo o perdita di tessuto a causa della PAD (stadio Fontaine III e IV), 2) avere una capacità di deambulazione limitata a causa di condizioni diverse dalla PAD, 3) stanno già integrando con un modulo di nitrato dietetico, o 4) sono allergici al succo di barbabietola.
I soggetti dovranno visitare il laboratorio 3 volte e saranno randomizzati per ricevere il supplemento o il placebo per la 2a e la 3a visita. Ci sarà un periodo di sospensione di 14 giorni tra la 2a e la 3a visita. La visita 1 durerà circa 2 ore e la 2a/3a visita durerà circa 1,5 ore. Il periodo totale di sperimentazione durerà circa 15 giorni.
La visita 1 consisterà in test di base non invasivi inclusa la valutazione della funzione endoteliale (dilatazione flusso-mediata mediante imaging ad ultrasuoni), capacità di deambulazione massima (protocollo Gardner tapis roulant), funzione della gamba (spettroscopia nel vicino infrarosso, tempo di insorgenza della claudicatio, flusso sanguigno a arti inferiori) e la temperatura interna del corpo (termometro rettale). Le visite 2 e 3 richiederanno il consumo del supplemento o del placebo. Gli stessi test delle misurazioni di base verranno eseguiti per le visite 2 e 3. Ci sarà una quarta visita consigliata, anche se non obbligatoria, per rivedere i risultati dello studio.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Contesto e fondamento logico La stragrande maggioranza della ricerca che coinvolge l'integrazione alimentare di nitrati, in particolare il succo di barbabietola, è stata eseguita principalmente su campioni di popolazioni sane. Sono state studiate alcune popolazioni cliniche, tra cui insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e arteriopatia periferica (PAD). In varie popolazioni, il succo di barbabietola (BRJ) ha dimostrato di diminuire la pressione sanguigna complessiva, aumentare il flusso sanguigno, aumentare l'ossigenazione del tessuto muscolare, migliorare la regolazione della temperatura interna del corpo e aumentare la tolleranza all'esercizio riducendo al contempo il costo dell'ossigeno dell'esercizio.
È stato dimostrato che l'integrazione di BRJ per la pressione sanguigna ha un effetto immediato sulla riduzione della pressione sanguigna, con le diminuzioni più sostanziali registrate entro circa 2,5-3 ore dopo il consumo di integratori [1, 2]. La pressione arteriosa sistolica, diastolica e media ha mostrato diminuzioni di 10,4±3 mmHg, 8,1±2,1 mmHg e 8,0±2,1 mmHg, rispettivamente, nei volontari sani [2]. Durante l'esercizio in individui sani, la pressione arteriosa sistolica è rimasta più bassa durante le diverse intensità di esercizio [1]. La pressione sanguigna è stata ridotta anche nell'insufficienza cardiaca con pazienti con frazione di eiezione conservata. Dopo una dose acuta di BRJ, la pressione arteriosa sistolica a riposo è diminuita significativamente rispetto alle condizioni del placebo (BRJ 127 ± 14 mmHg; placebo 134 ± 14 mmHg) [3]. Una leggera riduzione della pressione arteriosa sistolica durante l'esercizio può essere di beneficio per i pazienti affetti da PAD. L'ipertensione, o pressione alta, è un importante fattore di rischio per lo sviluppo di PAD [4]. Diminuendo la pressione arteriosa complessiva e leggermente diminuendo la pressione arteriosa sistolica in risposta a un'attività leggera si tradurrebbe in una diminuzione dello stress non necessario posto sul sistema cardiovascolare a riposo e durante l'esercizio.
In uno studio che ha coinvolto pazienti con PAD in cui 7 degli 8 partecipanti sono stati classificati come ipertesi o preipertesi, il consumo di BRJ ha causato una significativa riduzione della pressione arteriosa diastolica durante il riposo che è stata mantenuta durante il test da sforzo [5]. Lo studio conclude che i loro dati suggeriscono che l'integrazione con BRJ riduce la pressione sanguigna nei pazienti con PAD e questo effetto viene mantenuto durante l'esercizio [5].
Erogazione di ossigeno e ossigenazione del tessuto muscolare La richiesta di ossigeno del muscolo che lavora aumenta man mano che il livello di attività aumenta l'efficienza dell'erogazione di ossigeno e l'utilizzo dell'ossigeno è cruciale per la funzione muscolare, così come un necessario aumento del flusso sanguigno. Questo è particolarmente importante nei pazienti con PAD; l'aumento dell'ossigenazione nelle aree di ischemia del muscolo scheletrico può aumentare la funzione fisica. Utilizzando la spettroscopia nel vicino infrarosso, è possibile esaminare l'ossigenazione del tessuto muscolare. Durante il ciclismo in maschi sani che integravano con BRJ, le concentrazioni di ossiemoglobina del muscolo vasto laterale destro erano maggiori di quelle della condizione placebo [6]. Mentre pedalavano a intensità moderata, i ciclisti maschi avevano una riduzione del 13% dell'ampiezza della concentrazione di deossiemoglobina dopo l'integrazione, che indicava una riduzione dell'estrazione frazionata di ossigeno nel muscolo vasto laterale destro [6]. Questi risultati suggeriscono che l'integrazione di BRJ può promuovere un migliore equilibrio tra l'apporto localizzato di ossigeno e l'utilizzo come indice dell'estrazione frazionata di ossigeno da parte del muscolo [6]. Nel complesso, è stato dimostrato che l'integrazione con BRJ aumenta l'ossigenazione del tessuto muscolare durante l'esercizio.
Nei pazienti con PAD, l'ossigenazione del gastrocnemio con i peggiori sintomi di PAD è stata monitorata durante un test da sforzo cardiopolmonare in deambulazione. I soggetti hanno mostrato una riduzione del 48% dell'ampiezza della concentrazione di deossiemoglobina dopo l'integrazione con BRJ, che indicava che l'estrazione frazionata di ossigeno era ridotta [5]. Durante il protocollo di esercizio, le misure dell'ampiezza della deossiemoglobina per il gruppo di integrazione BRJ a 100 e 200 secondi dall'inizio dell'esercizio sono state ridotte rispettivamente del 44% e del 53% [5]. Questa risposta implica che l'integrazione di BRJ nei pazienti con PAD migliora un equilibrio tra l'apporto locale di ossigeno e l'utilizzo come indice dell'estrazione di ossigenazione frazionata muscolare da parte del muscolo che lavora. L'aumento dell'ossigenazione nelle aree di ischemia del muscolo scheletrico nei pazienti con PAD può aumentare la funzione fisica, ma affinché ciò sia il più efficiente possibile, deve essere determinata una relazione dose-risposta.
Flusso sanguigno e risposta termoregolatoria L'aumento dell'attività e della richiesta di ossigeno da parte del muscolo scheletrico in attività richiede un aumento del flusso sanguigno. Nei pazienti con PAD, l'aumento del flusso sanguigno ai muscoli in attività diventa difficile a causa delle occlusioni aterosclerotiche nelle arterie degli arti inferiori. La ricerca su popolazioni sane ha mostrato aumenti significativi del flusso sanguigno dell'avambraccio durante l'esercizio con presa della mano in condizioni ipossiche a seguito di un dosaggio acuto di BRJ rispetto al placebo (BRJ 373 ± 38 mL/min; placebo 343 ± 32 mL/min).
L'ossido nitrico segnala il rilassamento della muscolatura liscia all'interno dei vasi sanguigni (endotelio), che a sua volta aumenta il flusso sanguigno nell'area localizzata di vasodilatazione. Nelle popolazioni sane, l'integrazione alimentare di nitrati aumenta la vasodilatazione vicino alla superficie della pelle [7]. Questo aumento della capacità vasodilatatoria e del flusso sanguigno creerebbe un gradiente di temperatura più forte a livello della pelle, che faciliterebbe uno scambio di calore più efficiente mentre il sangue viene raffreddato a livello della pelle (sudore evaporativo, conduttivo e convettivo), causando diminuzione dello sforzo sul corpo.
Nei pazienti con PAD, la segnalazione di ossido nitrico correlata ai nitriti ha mostrato di aumentare il flusso sanguigno periferico al tessuto ipossico, che è supportato da una diminuzione della deossigenazione del gastrocnemio e da una diminuzione della pressione sanguigna [5]. Tuttavia, durante la dilatazione mediata dal flusso dell'arteria brachiale, la dilatazione del picco non è cambiata in modo significativo (BRJ 42,6 ± 10,6 secondi; placebo 41,0 ± 10,39 secondi), il che ha suggerito che la produzione endoteliale di ossido nitrico non è cambiata [5]. La risposta vasodilatatoria immutabile è probabilmente dovuta al fatto che lo studio non ha esaminato una relazione dose-risposta di BRJ e i suoi effetti sulla vasodilatazione.
Tolleranza all'esercizio e costo dell'ossigeno L'integrazione con BRJ ha dimostrato di ridurre il costo dell'ossigeno durante l'esercizio a bassa e moderata intensità. Nelle popolazioni allenate che integrano con BRJ, sono state rilevate diminuzioni significative del costo dell'ossigeno durante le fasi iniziali dell'esercizio [8, 9]. È stato dimostrato che il costo dell'ossigeno durante la deambulazione diminuisce di circa il 12% dopo l'integrazione con BRJ [8]. L'integrazione con BRJ ha mostrato una riduzione del 20% del costo dell'ossigeno durante il ciclismo di intensità moderata negli uomini allenati in modo ricreativo [10]. Questa riduzione del costo dell'ossigeno implica un aumento dell'efficienza dell'esercizio in esercizi di livello da leggero a moderato, che a sua volta aumenta la tolleranza all'esercizio. Nell'esercizio ad alta intensità, il tempo di fallimento dell'esercizio è aumentato del 15% dopo l'integrazione con BRJ, il che è anche indicativo di un aumento della tolleranza all'esercizio [8].
L'integrazione di BRJ nelle popolazioni cliniche ha anche dimostrato di migliorare la tolleranza all'esercizio. Nello scompenso cardiaco con pazienti con frazione di eiezione conservata, l'esercizio di resistenza submassimale è migliorato del 24% dopo l'integrazione di BRJ rispetto alle condizioni del placebo (BRJ 449 ± 180 secondi; placebo 363 ± 125 secondi) [3]. Nei pazienti con BPCO, la distanza percorsa a piedi è aumentata dell'11% e il tempo per la fatica da sforzo è aumentato del 6% [11]. Nei pazienti con PAD, l'integrazione con BRJ ha mostrato un aumento del 18% (32 secondi) dell'insorgenza del dolore da claudicatio e un aumento del 17% (65 secondi) del tempo massimo di deambulazione rispetto alle condizioni del placebo [5]. Questi risultati nei pazienti con PAD mostrano una sostanziale risposta acuta all'integrazione di BRJ (~ 2 ore di consumo) durante il test da sforzo.
In varie popolazioni, l'integrazione con BRJ ha dimostrato di ridurre la pressione sanguigna, migliorare il flusso sanguigno, aumentare l'ossigenazione del tessuto muscolare, mantenere in sicurezza la temperatura interna e aumentare la tolleranza all'esercizio. Gli effetti di BRJ in particolare nei pazienti con PAD hanno mostrato diminuzioni della pressione sanguigna, aumenti nel tempo di insorgenza della claudicatio e tolleranza all'esercizio, ma non hanno mostrato un effetto significativo sulla funzione endoteliale. È necessario esaminare una relazione dose-risposta per determinare le risposte all'integrazione di BRJ (funzione endoteliale, funzione delle gambe e capacità di trasporto dell'ossigeno dei vasi sanguigni) nei pazienti con PAD. sarà esaminato [12]. L'integrazione con BRJ ha mostrato riduzioni della pressione sanguigna, aumento dell'ossigenazione del tessuto muscolare, del flusso sanguigno e della risposta termoregolatrice. Tutti questi meccanismi contribuiscono a migliorare la funzione cardiovascolare complessiva. Se questi risultati vengono osservati durante questo studio, i pazienti con PAD possono avvertire meno dolore alla claudicatio e una migliore tolleranza alle attività fisiche e all'esercizio quotidiano.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Nebraska
-
Omaha, Nebraska, Stati Uniti, 68182
- University of Nebraska at Omaha
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- essere in grado di fornire un consenso informato scritto
- dimostrare una storia positiva di claudicatio cronica
- avere una storia di claudicatio limitante l'esercizio
- avere un indice caviglia/brachiale < 0,90 a riposo
- avere un regime di pressione sanguigna stabile, regime lipidico stabile, regime di diabete stabile e controllo dei fattori di rischio per 6 settimane.
- avere tra i 50 e gli 85 anni
Criteri di esclusione:
- dolore a riposo (claudicatio grave) e/o perdita di tessuto dovuta a PAD (stadio Fontaine III e IV)
- evento ischemico acuto degli arti inferiori secondario a malattia tromboembolica o trauma acuto
- capacità di deambulazione limitata a causa di altre condizioni diverse dalla PAD
- una forma di integrazione di nitrati già inclusa nella loro dieta/regime
- un'allergia al succo di barbabietola
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione incrociata
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: Succo di barbabietola-Placebo
I soggetti verranno testati in due giorni diversi, il primo giorno sarà il basale e il succo di barbabietola e il secondo giorno sarà il placebo.
Il test avrà luogo quaranta minuti dopo l'assunzione di succo di barbabietola/placebo.
Ci sarà un periodo di sospensione di 2 settimane tra i giorni di test.
|
Il succo di radice di barbabietola funge da modalità di integrazione alimentare di nitrati.
Si tratterà di un disegno incrociato, randomizzato, in doppio cieco per esaminare gli effetti del succo di barbabietola sulla funzione endoteliale, sulla funzione delle gambe e sulla termoregolazione.
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Sperimentale: Succo di barbabietola-placebo
I soggetti verranno testati in due giorni diversi, il primo giorno sarà il basale e il placebo e il secondo giorno sarà il succo di barbabietola.
Il test avrà luogo quaranta minuti dopo l'assunzione del placebo/succo di barbabietola.
Ci sarà un periodo di sospensione di 2 settimane tra i giorni di test.
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Ai partecipanti verrà somministrata una compressa di gelatina che fungerà da condizione di controllo.
Si tratterà di un disegno incrociato, randomizzato, in doppio cieco per esaminare gli effetti del succo di barbabietola sulla funzione endoteliale, sulla funzione delle gambe e sulla termoregolazione.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Funzione endoteliale dell'arteria brachiale
Lasso di tempo: Pre e post trattamento
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La funzione endoteliale sarà valutata utilizzando la dilatazione flusso mediata per misurare la vasodilatazione nell'arteria brachiale (baFMD).
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Pre e post trattamento
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Funzione endoteliale della gamba
Lasso di tempo: Pre e Post trattamento
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La funzione endoteliale dell'arteria poplitea sarà misurata utilizzando la tecnica della dilatazione mediata dal flusso (paFMD) per misurare la vasodilatazione con un sistema di imaging ad ultrasuoni.
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Pre e Post trattamento
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Ossigenazione del tessuto muscolare
Lasso di tempo: 2 giorni
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L'ossigenazione del tessuto muscolare sarà valutata utilizzando la spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS) durante un protocollo di camminata massimale.
La valutazione è misurata in unità arbitrarie come variazioni medie dell'emoglobina deossigenata (HHb)
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2 giorni
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Capacità fisica di camminare
Lasso di tempo: massimo di 14 minuti ogni giorno per 2 giorni
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La capacità fisica di camminare sarà misurata durante il protocollo Gardner sul tapis roulant.
I partecipanti cammineranno su un tapis roulant a 2,0 mph.
La valutazione inizierà da zero e verrà aumentata del 2% ogni due minuti.
I partecipanti incapaci di camminare almeno 2,0 miglia all'ora (MPH) iniziano a camminare a 0,5 MPH e la loro velocità viene aumentata di 0,50 MPH ogni due minuti finché il partecipante non raggiunge 2,0 MPH.
Dopo aver raggiunto 2,0 MPH, la pendenza del tapis roulant aumenta del 2% ogni due minuti.
Ai partecipanti viene chiesto di continuare a camminare senza fermarsi finché non possono continuare a causa di sintomi alle gambe, esaurimento o altri sintomi.
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massimo di 14 minuti ogni giorno per 2 giorni
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Attività del sistema nervoso autonomo
Lasso di tempo: massimo di 60 minuti al giorno per 2 giorni
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L'attività del sistema nervoso autonomo sarà valutata utilizzando la variabilità della frequenza cardiaca.
Dati rappresentati come rapporto tra bassa frequenza (LF) e alta frequenza (HF).
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massimo di 60 minuti al giorno per 2 giorni
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Funzione microvascolare
Lasso di tempo: massimo di 30 minuti al giorno per 2 giorni
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La funzione microvascolare sarà valutata mediante spettroscopia nel vicino infrarosso.
I cambiamenti nel tasso di ossigenazione dei tessuti in seguito all'iperemia reattiva saranno indicati come percentuale di recupero utilizzata per interpretare la funzione mitocondriale.
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massimo di 30 minuti al giorno per 2 giorni
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Livelli di nitrati/nitriti nel sangue
Lasso di tempo: 2 giorni
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Ai partecipanti verrà prelevato il sangue da una vena antecubitale utilizzando un vacutainer e un ago (calibro 25) prima del test di base e dei test di prova sperimentale.
Ciò verrà fatto per misurare i livelli di nitrati/nitriti al basale, dopo l'assunzione di succo di barbabietola rossa (BRJ) e dopo l'assunzione di placebo.
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2 giorni
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Liz Pekas, MS, University of Nebraska
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Selvin E, Erlinger TP. Prevalence of and risk factors for peripheral arterial disease in the United States: results from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2000. Circulation. 2004 Aug 10;110(6):738-43. doi: 10.1161/01.CIR.0000137913.26087.F0. Epub 2004 Jul 19.
- Wylie LJ, Kelly J, Bailey SJ, Blackwell JR, Skiba PF, Winyard PG, Jeukendrup AE, Vanhatalo A, Jones AM. Beetroot juice and exercise: pharmacodynamic and dose-response relationships. J Appl Physiol (1985). 2013 Aug 1;115(3):325-36. doi: 10.1152/japplphysiol.00372.2013. Epub 2013 May 2.
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- Bailey SJ, Varnham RL, DiMenna FJ, Breese BC, Wylie LJ, Jones AM. Inorganic nitrate supplementation improves muscle oxygenation, O(2) uptake kinetics, and exercise tolerance at high but not low pedal rates. J Appl Physiol (1985). 2015 Jun 1;118(11):1396-405. doi: 10.1152/japplphysiol.01141.2014. Epub 2015 Apr 9.
- Boegli Y, Gremion G, Golay S, Kubli S, Liaudet L, Leyvraz PF, Waeber B, Feihl F. Endurance training enhances vasodilation induced by nitric oxide in human skin. J Invest Dermatol. 2003 Nov;121(5):1197-204. doi: 10.1046/j.1523-1747.2003.12518.x.
- Leong P, Basham JE, Yong T, Chazan A, Finlay P, Barnes S, Bardin PG, Campbell D. A double blind randomized placebo control crossover trial on the effect of dietary nitrate supplementation on exercise tolerance in stable moderate chronic obstructive pulmonary disease. BMC Pulm Med. 2015 May 2;15:52. doi: 10.1186/s12890-015-0057-4.
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