- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT03506646
Suplementação dietética de nitrato e termorregulação
Suplementação dietética de nitrato e termorregulação durante o exercício
Este é um estudo duplo-cego, randomizado, de design cruzado para avaliar os efeitos da suplementação dietética de nitrato (suco de beterraba) em pacientes com doença arterial periférica (DAP) (idades de 50 a 85 anos) diagnosticados com Fontaine estágio I ou II PAD (conforme determinado por cirurgião vascular, Dr. Pipinos na UNMC). Os critérios de exclusão incluem: 1) experiência de claudicação grave (dor nas pernas) em repouso ou perda de tecido devido a DAP (estágio III e IV de Fontaine), 2) capacidade de caminhada limitada devido a outras condições que não DAP, 3) já estão complementando com um formulário de nitrato na dieta, ou 4) tem alergia ao suco de beterraba.
Os indivíduos deverão visitar o laboratório 3 vezes e serão randomizados para receber o suplemento ou o placebo na 2ª e 3ª visitas. Haverá um período de washout de 14 dias entre a 2ª e 3ª visitas. A visita 1 levará aproximadamente 2 horas e a 2ª/3ª visitas levará aproximadamente 1,5 horas. O período total de experimentação durará aproximadamente 15 dias.
A visita 1 consistirá em testes de linha de base não invasivos, incluindo avaliação da função endotelial (dilatação mediada por fluxo por ultrassonografia), capacidade máxima de caminhada (protocolo de esteira Gardner), função da perna (espectroscopia de infravermelho próximo, tempo para início da claudicação, fluxo sanguíneo para extremidades inferiores) e temperatura central do corpo (termômetro retal). As visitas 2 e 3 exigirão o consumo do suplemento ou do placebo. Os mesmos testes das medições iniciais serão realizados para as visitas 2 e 3. Haverá uma quarta visita recomendada, embora não obrigatória, para revisar os resultados do estudo.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Antecedentes e justificativa A grande maioria das pesquisas envolvendo a suplementação dietética de nitrato, ou seja, suco de beterraba, foi realizada principalmente em amostras de populações saudáveis. Algumas populações clínicas foram estudadas, incluindo insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e doença arterial periférica (DAP). Em várias populações, o suco de beterraba (BRJ) demonstrou diminuir a pressão arterial geral, aumentar o fluxo sanguíneo, aumentar a oxigenação do tecido muscular, melhorar a regulação da temperatura central do corpo e aumentar a tolerância ao exercício, diminuindo o custo de oxigênio do exercício.
Pressão arterial A suplementação com BRJ demonstrou ter um efeito imediato na redução da pressão arterial, com as reduções mais substanciais registradas em aproximadamente 2,5 a 3 horas após o consumo do suplemento [1, 2]. As pressões arteriais sistólica, diastólica e média mostraram reduções de 10,4±3 mmHg, 8,1±2,1 mmHg e 8,0±2,1 mmHg, respectivamente, em voluntários saudáveis [2]. Durante o exercício em indivíduos saudáveis, a pressão arterial sistólica permaneceu mais baixa ao longo de diferentes intensidades de exercício [1]. A pressão arterial também foi reduzida em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. Após uma dose aguda de BRJ, a pressão arterial sistólica em repouso diminuiu significativamente quando comparada às condições de placebo (BRJ 127 ± 14 mmHg; placebo 134 ± 14 mmHg) [3]. Uma ligeira redução na pressão arterial sistólica durante o exercício pode ser benéfica para pacientes com DAP. A hipertensão, ou pressão arterial elevada, é um importante fator de risco para o desenvolvimento da DAP [4]. A diminuição da pressão arterial geral e a ligeira diminuição da pressão arterial sistólica em resposta à atividade leve resultariam em uma diminuição do estresse desnecessário colocado no sistema cardiovascular em repouso e durante o exercício.
Em um estudo envolvendo pacientes com DAP, onde 7 dos 8 participantes foram classificados como hipertensos ou pré-hipertensos, o consumo de BRJ causou uma redução significativa na pressão arterial diastólica durante o repouso que foi mantida durante o teste de esforço [5]. O estudo conclui que seus dados sugerem que a suplementação de BRJ reduz a pressão arterial em pacientes com DAP e esse efeito é mantido ao longo do exercício [5].
Fornecimento de oxigênio e oxigenação do tecido muscular A demanda de oxigênio do músculo em atividade aumenta à medida que o nível de atividade aumenta a eficiência do fornecimento de oxigênio e a utilização de oxigênio é crucial para a função muscular, bem como um aumento necessário no fluxo sanguíneo. Isso é especialmente importante em pacientes com DAP; o aumento da oxigenação em áreas de isquemia do músculo esquelético pode aumentar a função física. Usando espectroscopia de infravermelho próximo, a oxigenação do tecido muscular pode ser examinada. Durante o ciclismo em homens saudáveis suplementados com BRJ, as concentrações de oxi-hemoglobina no músculo vasto lateral direito foram maiores do que na condição de placebo [6]. Ao pedalar em intensidade moderada, os ciclistas do sexo masculino tiveram uma redução de 13% na amplitude da concentração de desoxihemoglobina pós-suplementação, o que indicou uma redução na extração fracional de oxigênio no músculo vasto lateral direito [6]. Esses resultados sugerem que a suplementação com BRJ pode promover um melhor equilíbrio entre a entrega localizada de oxigênio e a utilização como um índice de extração muscular fracionada de oxigênio [6]. No geral, a suplementação com BRJ demonstrou aumentar a oxigenação do tecido muscular durante o exercício.
Em pacientes com DAP, a oxigenação do gastrocnêmio com os piores sintomas de DAP foi monitorada durante um teste de exercício cardiopulmonar de caminhada. Os indivíduos mostraram uma redução de 48% na amplitude da concentração de desoxihemoglobina após a suplementação de BRJ, o que indicou que a extração fracionada de oxigênio foi reduzida [5]. Durante o protocolo de exercício, as medidas de amplitude de desoxihemoglobina para o grupo de suplementação BRJ em 100 e 200 segundos de exercício foram reduzidas em 44% e 53%, respectivamente [5]. Esta resposta implica que a suplementação de BRJ em pacientes com DAP melhora o equilíbrio entre a oferta local de oxigênio e a utilização como um índice de extração de oxigenação fracionada do músculo pelo músculo em atividade. Aumentar a oxigenação para áreas de isquemia muscular esquelética em pacientes com DAP pode aumentar a função física, mas para que isso seja o mais eficiente possível, uma relação dose-resposta deve ser determinada.
Fluxo sanguíneo e resposta termorreguladora Os aumentos na atividade e na demanda de oxigênio do músculo esquelético em atividade requerem aumentos no fluxo sanguíneo. Em pacientes com DAP, aumentar o fluxo sanguíneo para o músculo em atividade torna-se difícil devido a oclusões ateroscleróticas nas artérias das extremidades inferiores. Pesquisas em populações saudáveis mostraram aumentos significativos no fluxo sanguíneo do antebraço durante o exercício de preensão manual em condições hipóxicas após uma dosagem aguda de BRJ em comparação com placebo (BRJ 373 ± 38 mL/min; placebo 343 ± 32 mL/min).
O óxido nítrico sinaliza o músculo liso dentro dos vasos sanguíneos (endotélio) para relaxar, o que, por sua vez, aumenta o fluxo sanguíneo para a área localizada de vasodilatação. Em populações saudáveis, a suplementação dietética de nitrato aumenta a vasodilatação perto da superfície da pele [7]. Esse aumento da capacidade vasodilatadora e do fluxo sanguíneo criaria um gradiente de temperatura mais forte ao nível da pele, o que facilitaria a troca de calor mais eficiente à medida que o sangue é resfriado ao nível da pele (resfriamento evaporativo, condutivo e convectivo do suor), causando diminuição da tensão no corpo.
Em pacientes com DAP, a sinalização de óxido nítrico relacionada ao nitrito mostrou aumentar o fluxo sanguíneo periférico para o tecido hipóxico, o que é suportado por uma diminuição na desoxigenação do gastrocnêmio e uma diminuição na pressão arterial [5]. No entanto, durante a dilatação mediada pelo fluxo da artéria braquial, o pico de dilatação não mudou significativamente (BRJ 42,6 ± 10,6 segundos; placebo 41,0 ± 10,39 segundos), o que sugeriu que a produção endotelial de óxido nítrico não mudou [5]. A resposta vasodilatadora imutável provavelmente se deve ao fato de o estudo não ter examinado a relação dose-resposta do BRJ e seus efeitos na vasodilatação.
Tolerância ao exercício e custo de oxigênio A suplementação com BRJ demonstrou diminuir o custo de oxigênio durante exercícios de intensidade baixa e moderada. Em populações treinadas suplementadas com BRJ, foram detectadas reduções significativas no custo de oxigênio durante os estágios iniciais do exercício [8, 9]. Foi demonstrado que o custo de oxigênio durante a caminhada diminuiu em aproximadamente 12% após a suplementação de BRJ [8]. A suplementação com BRJ mostrou uma redução de 20% no custo de oxigênio durante o ciclismo de intensidade moderada em homens treinados recreacionalmente [10]. Essa redução no custo de oxigênio implica um aumento na eficiência do exercício em nível leve a moderado, o que, por sua vez, aumenta a tolerância ao exercício. Em exercícios de alta intensidade, o tempo até a falha do exercício aumentou 15% após a suplementação com BRJ, o que também sugere um aumento na tolerância ao exercício [8].
A suplementação de BRJ em populações clínicas também demonstrou melhorar a tolerância ao exercício. Em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, o exercício de resistência submáxima melhorou em 24% após a suplementação de BRJ em comparação com condições de placebo (BRJ 449 ± 180 segundos; placebo 363 ± 125 segundos) [3]. Em pacientes com DPOC, a distância percorrida aumentou em 11% e o tempo para a fadiga do exercício aumentou em 6% [11]. Em pacientes com DAP, a suplementação com BRJ mostrou um aumento de 18% (32 segundos) no início da dor por claudicação e um aumento de 17% (65 segundos) no pico do tempo de caminhada em comparação com as condições de placebo [5]. Esses resultados em pacientes com DAP mostram uma resposta aguda substancial à suplementação de BRJ (~2 horas de consumo) durante o teste de esforço.
Em várias populações, a suplementação com BRJ demonstrou diminuir a pressão arterial, melhorar o fluxo sanguíneo, aumentar a oxigenação do tecido muscular, manter com segurança a temperatura central e aumentar a tolerância ao exercício. Os efeitos do BRJ especificamente em pacientes com DAP mostraram reduções na pressão arterial, aumentos no tempo para início da claudicação e tolerância ao exercício, mas não mostraram um efeito significativo na função endotelial. É necessário examinar uma relação dose-resposta para determinar as respostas à suplementação de BRJ (função endotelial, função da perna e capacidade de transporte de oxigênio dos vasos sanguíneos) em pacientes com DAP. Neste estudo, uma dose mais alta de nitrato (280 mL, 16,8 mmol de nitratos) serão examinados [12]. A suplementação com BRJ mostrou reduções na pressão arterial, aumento da oxigenação do tecido muscular, fluxo sanguíneo e resposta termorreguladora. Todos esses mecanismos contribuem para melhorar a função cardiovascular geral. Se esses resultados forem observados durante este estudo, os pacientes com DAP podem sentir menos dor de claudicação, bem como melhor tolerância às atividades físicas diárias e exercícios.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Nebraska
-
Omaha, Nebraska, Estados Unidos, 68182
- University of Nebraska at Omaha
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- ser capaz de dar consentimento informado por escrito
- demonstrar história positiva de claudicação crônica
- tem um histórico de claudicação limitante do exercício
- ter um índice tornozelo/braquial < 0,90 em repouso
- ter um regime estável de pressão arterial, regime lipídico estável, regime estável de diabetes e controle de fatores de risco por 6 semanas.
- ter entre 50-85 anos
Critério de exclusão:
- dor em repouso (claudicação intensa) e/ou perda tecidual devido à DAP (estágio III e IV de Fontaine)
- evento isquêmico agudo de membro inferior secundário a doença tromboembólica ou trauma agudo
- capacidade de caminhada limitada devido a outras condições que não DAP
- uma forma de suplementação de nitrato já incluída em sua dieta/regime
- uma alergia ao suco de beterraba
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Suco de beterraba-Placebo
Os indivíduos serão testados em dois dias diferentes, o primeiro dia será linha de base e suco de beterraba e o segundo dia será Placebo.
O teste ocorrerá quarenta minutos após a ingestão de suco de beterraba/placebo.
Haverá um intervalo de 2 semanas entre os dias de teste.
|
O suco de raiz de beterraba serve como forma de suplementação dietética de nitrato.
Este será um projeto duplo-cego, randomizado e cruzado para examinar os efeitos do suco de beterraba na função endotelial, função das pernas e termorregulação.
|
|
Experimental: Suco de beterraba placebo
Os indivíduos serão testados em dois dias diferentes, o primeiro dia será linha de base e Placebo e o segundo dia será suco de beterraba.
O teste ocorrerá quarenta minutos após a ingestão de placebo/suco de beterraba.
Haverá um intervalo de 2 semanas entre os dias de teste.
|
Os participantes receberão um comprimido de gelatina para servir como condição de controle.
Este será um projeto duplo-cego, randomizado e cruzado para examinar os efeitos do suco de beterraba na função endotelial, função das pernas e termorregulação.
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Função Endotelial da Artéria Braquial
Prazo: Pré e pós tratamento
|
A função endotelial será avaliada usando dilatação mediada por fluxo para medir a vasodilatação na artéria braquial (baFMD).
|
Pré e pós tratamento
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Função Endotelial da Perna
Prazo: Pré e Pós tratamento
|
A função endotelial da artéria poplítea será medida usando a técnica de dilatação mediada por fluxo (paFMD) para medir a vasodilatação com um sistema de imagem de ultrassom.
|
Pré e Pós tratamento
|
|
Oxigenação do tecido muscular
Prazo: 2 dias
|
A oxigenação do tecido muscular será avaliada usando espectroscopia no infravermelho próximo (NIRS) durante um protocolo de caminhada máxima.
A avaliação é medida em unidades arbitrárias como alterações médias na hemoglobina desoxigenada (HHb)
|
2 dias
|
|
Capacidade física de caminhada
Prazo: máximo de 14 minutos por dia durante 2 dias
|
A capacidade de caminhada física será medida durante o protocolo de esteira Gardner.
Os participantes caminharão em uma esteira a 2,0 mph.
A nota começará em zero e será aumentada em dois por cento a cada dois minutos.
Os participantes incapazes de caminhar pelo menos 2,0 milhas por hora (MPH) começam a caminhar a 0,5 MPH e sua velocidade aumenta em 0,50 MPH a cada dois minutos até que o participante atinja 2,0 MPH.
Depois de atingir 2,0 MPH, a inclinação da esteira aumenta em dois por cento a cada dois minutos.
Os participantes são solicitados a continuar caminhando sem parar até que não possam continuar devido a sintomas nas pernas, exaustão ou outros sintomas.
|
máximo de 14 minutos por dia durante 2 dias
|
|
Atividade do sistema nervoso autônomo
Prazo: máximo de 60 minutos por dia durante 2 dias
|
A atividade do sistema nervoso autônomo será avaliada usando a variabilidade da frequência cardíaca.
Dados representados como razão entre baixa frequência (LF) e alta frequência (HF).
|
máximo de 60 minutos por dia durante 2 dias
|
|
Função Microvascular
Prazo: máximo de 30 minutos por dia durante 2 dias
|
A função microvascular será avaliada por espectroscopia no infravermelho próximo.
Mudanças na taxa de oxigenação tecidual após hiperemia reativa serão indicadas como% da taxa de recuperação usada para interpretar a função mitocondrial.
|
máximo de 30 minutos por dia durante 2 dias
|
|
Níveis de nitrato/nitrito no sangue
Prazo: 2 dias
|
Os participantes terão sangue coletado de uma veia antecubital usando um vacutainer e uma agulha (calibre 25) antes dos testes de linha de base e dos testes experimentais.
Isso será feito para medir os níveis de nitrato/nitrito no início do estudo, após a ingestão de suco de beterraba (BRJ) e após a ingestão de placebo.
|
2 dias
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Liz Pekas, MS, University of Nebraska
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Selvin E, Erlinger TP. Prevalence of and risk factors for peripheral arterial disease in the United States: results from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2000. Circulation. 2004 Aug 10;110(6):738-43. doi: 10.1161/01.CIR.0000137913.26087.F0. Epub 2004 Jul 19.
- Wylie LJ, Kelly J, Bailey SJ, Blackwell JR, Skiba PF, Winyard PG, Jeukendrup AE, Vanhatalo A, Jones AM. Beetroot juice and exercise: pharmacodynamic and dose-response relationships. J Appl Physiol (1985). 2013 Aug 1;115(3):325-36. doi: 10.1152/japplphysiol.00372.2013. Epub 2013 May 2.
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- Bailey SJ, Varnham RL, DiMenna FJ, Breese BC, Wylie LJ, Jones AM. Inorganic nitrate supplementation improves muscle oxygenation, O(2) uptake kinetics, and exercise tolerance at high but not low pedal rates. J Appl Physiol (1985). 2015 Jun 1;118(11):1396-405. doi: 10.1152/japplphysiol.01141.2014. Epub 2015 Apr 9.
- Boegli Y, Gremion G, Golay S, Kubli S, Liaudet L, Leyvraz PF, Waeber B, Feihl F. Endurance training enhances vasodilation induced by nitric oxide in human skin. J Invest Dermatol. 2003 Nov;121(5):1197-204. doi: 10.1046/j.1523-1747.2003.12518.x.
- Leong P, Basham JE, Yong T, Chazan A, Finlay P, Barnes S, Bardin PG, Campbell D. A double blind randomized placebo control crossover trial on the effect of dietary nitrate supplementation on exercise tolerance in stable moderate chronic obstructive pulmonary disease. BMC Pulm Med. 2015 May 2;15:52. doi: 10.1186/s12890-015-0057-4.
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