Combinazione di Alpelisib e Trametinib nei meningiomi refrattari progressivi (ALTREM)

I meningiomi a crescita aggressiva resistenti a molteplici interventi chirurgici e radioterapia costituiscono un'esigenza farmaceutica insoddisfatta in neurooncologia, portando a un problema fatale entro pochi mesi. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) 6 dei meningiomi di grado II-III è del 10-15%. Il meningioma di grado III con PFS mediana è di circa 3 anni.

Alpelisib è un inibitore specifico della fosfoinositide 3-chinasi α (Pi3Kα) ben tollerato. Tuttavia, la fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K) e l'inibizione del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) non inducono l'apoptosi in vitro e induce un effetto antiproliferativo senza alcuna risposta radiologica nella maggior parte dei pazienti trattati.

Trametinib, un inibitore del mechinista (MEK), è attualmente utilizzato nel trattamento combinato per i melanomi ricorrenti nella pratica clinica con una buona tolleranza clinica a 1-2 mg al giorno. In vitro, su colture cellulari primarie di meningioma, Trametinib induce l'apoptosi cellulare tramite l'attività della caspasi.

Questi risultati suggeriscono fortemente l'importanza di combinare Alpelisib e Trametinib nei meningiomi aggressivi e ricorrenti.

La combinazione di Alpelisib e Trametinib non è stata studiata fino ad oggi, nonostante ogni farmaco sia stato studiato separatamente nella fase 3.

Studio multicentrico, in aperto, di fase I di determinazione della dose di Alpelisib in combinazione con Trametinib somministrato a dose fissa (1,5 mg al giorno), entrambi i farmaci saranno somministrati giornalmente. La dose iniziale di Alpelisib sarà di 160 mg/die e sarà aumentata a 200 mg/die o ridotta a 120 mg/die a seconda del verificarsi di eventi avversi di grado 3-4, per determinare la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata.

L'obiettivo primario è determinare il profilo di sicurezza e la tollerabilità di Alpelisib e Trametinib somministrati in combinazione in pazienti con meningiomi aggressivi e refrattari in termini di tossicità limitante la dose (DLT, valutata durante il ciclo 1).