Studio di Lorlatinib nel NSCLC riarrangiato ROS1

Il riarrangiamento di ROS1 caratterizza un piccolo sottogruppo (1-2%) di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ed è associato a pazienti leggeri o mai fumatori e istologia di adenocarcinoma. Recentemente, gli inibitori di ROS1 come crizotinib e ceritinib hanno dimostrato un'efficacia significativa nel NSCLC con riarrangiamento di ROS1. Pertanto, l'identificazione del riarrangiamento di ROS1 nel NSCLC è obbligatoria per consentire la terapia mirata a ROS1. Tuttavia, le attuali linee guida non fanno riferimento al test ROS1 o lo menzionano brevemente senza formulare alcuna forte raccomandazione. Il rilevamento del riarrangiamento di ROS1 si basa su analisi in situ (immunoistochimica [IHC], ibridazione in situ fluorescente [FISH]) e estrattive non in situ. Sebbene la FISH rappresenti ancora il gold standard negli studi clinici, questa tecnica potrebbe non riuscire a riconoscere i riarrangiamenti di ROS1 con alcuni partner di fusione genica. D'altra parte, l'IHC è la tecnica di screening più conveniente, ma sembra essere caratterizzata da una bassa specificità. I saggi molecolari estrattivi sono metodi costosi e laboriosi, ma riconoscono specificamente quasi tutte le fusioni di ROS1 utilizzando una quantità limitata di mRNA anche da tessuti tumorali fissati in formalina e inclusi in paraffina. Recentemente, il Korean Heath Insurance Review and Assessment Service (HIRA) ha approvato il sequenziamento target basato sul sequenziamento di nuova generazione (NGS) per i pazienti con NSCLC, che potrebbe facilitare il rilevamento del riarrangiamento di ROS1 nei pazienti coreani con NSCLC avanzato.

Lorlatinib è un nuovo inibitore di piccole molecole ATP-competitivo, potente, penetrante nel cervello di ALK/ROS1. Tuttavia, il tasso di risposta obiettiva (ORR) era 17/47 (36,2%; IC 95% 22,7, 51,5) nel braccio ROS1 dello studio B7461001, ma questo risultato potrebbe non rappresentare l'ORR di lorlatinib come trattamento di prima linea poiché il 53% aveva coinvolgimento del sistema nervoso centrale al basale e il 72% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza crizotinib. Pertanto, data l'attività di lorlatinib nel carcinoma polmonare riarrangiato ROS1, lo sperimentatore esaminerà l'efficacia di lorlatinib nei pazienti naïve agli inibitori di ROS1 con NSCLC riarrangiato ROS1. Lo sperimentatore esaminerà anche l'efficacia in base ai partner di fusione e ai meccanismi di resistenza. Infine, lo sperimentatore confronterà la concordanza tra i test diagnostici tra cui FISH, IHC e sequenziamento target basato su NGS e fornirà la guida clinica per la diagnosi del riarrangiamento di ROS1 nel NSCLC.