Uno studio di fase II per valutare l'efficacia di AZD6094 (HMPL-504) in pazienti con carcinoma a cellule renali papillari (PRCC)

Criterio di inclusione

1. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio.
2. PRCC confermato istologicamente, che è localmente avanzato o metastatico.
3. Disponibilità di un campione di tumore archiviato o di un campione di tumore fresco prima del trattamento per la conferma della PRCC da parte di un laboratorio centrale e di altri biomarcatori
4. Naïve al trattamento o che hanno fallito un precedente trattamento per PRCC. I trattamenti precedenti possono includere: terapia mirata (ad es. sunitinib, sorafenib, bevacizumab, pazopanib, temsirolimus ed everolimus), immunoterapia tradizionale (es. interferone-a, interleuchina-2), chemioterapia o una combinazione di chemioimmunoterapia.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
6. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, e non scelta per una biopsia se eseguita durante il periodo di screening che può essere accuratamente misurata al basale e che è adatta per accurate misurazioni ripetute.

7. Adeguata funzione ematologica definita come:

   1. Conta assoluta dei neutrofili ≥1500/μL
   2. Emoglobina ≥9 g/dL
   3. Piastrine ≥100.000/μL

8. Adeguata funzionalità epatica definita come:

   1. Alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi ≤2,5 x il limite superiore della norma (ULN)
   2. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN
9. Adeguata funzionalità renale definita come velocità di filtrazione glomerulare ≥ 40 mL/min,
10. Parametri di coagulazione adeguati, definiti come rapporto di normalizzazione internazionale <1,5 x ULN o tempo di tromboplastina parziale attivata <1,5 x ULN.
11. I pazienti con trombo tumorale noto o trombosi venosa profonda sono idonei se stabili con eparina a basso peso molecolare per ≥4 settimane.
12. Le donne devono utilizzare adeguate misure contraccettive non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile
13. I pazienti di sesso maschile dovrebbero essere disposti a usare la contraccezione di barriera, cioè i preservativi.
14. Capacità di deglutire e trattenere i farmaci orali.
15. Aspettativa di vita prevista ≥12 settimane.
16. Età minima 18 anni.
17. Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.
18. Capacità di comprendere la natura di questo studio e fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione

1. Chemioterapia, immunoterapia, chemioimmunoterapia o agenti sperimentali più recenti <21 giorni dalla prima dose del trattamento in studio. Terapia mirata più recente <14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.
2. Tossicità irrisolte derivanti da qualsiasi terapia precedente superiori ai Common Terminology Criteria for Adverse Events Grado 1 al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia.
3. Trattamento precedente o in corso con un inibitore di cMet
4. Forti induttori o inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), forti inibitori del citocromo P450 1A2 (CYP1A2) o substrati del CYP3A4 con un intervallo terapeutico ristretto entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (3 settimane per l'erba di San Giovanni)
5. Radioterapia ad ampio campo (compresi i radioisotopi terapeutici come lo stronzio-89) somministrata ≤28 giorni o radiazione a campo limitato per la palliazione ≤7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio o non si è ripresa dagli effetti collaterali di tale terapia
6. Procedure chirurgiche maggiori ≤28 giorni dall'inizio del farmaco oggetto dello studio o procedure chirurgiche minori ≤7 giorni. Non è richiesta alcuna attesa dopo il posizionamento del port-a-cath.
7. Metastasi cerebrali precedentemente non trattate.
8. Metastasi leptomeningee correnti o compressione del midollo spinale dovute a malattia.
9. Malattia epatica o pancreatica acuta o cronica.
10. Diabete mellito non controllato.
11. Malattia gastrointestinale o altra condizione che interferisce in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione della terapia orale

12. Una delle seguenti malattie cardiache attualmente o negli ultimi 6 mesi:

    1. Angina pectoris instabile
    2. Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association ≥ Grado 2)
    3. Infarto miocardico acuto
    4. Ictus o attacco ischemico transitorio
13. Ipertensione non adeguatamente controllata (cioè pressione arteriosa sistolica >160 mmHg o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg) (i pazienti con valori superiori a questi livelli devono avere la pressione arteriosa controllata con farmaci prima di iniziare il trattamento).
14. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) >470 msec ottenuto da elettrocardiogrammi triplicati
15. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia degli elettrocardiogrammi a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR >250 msec.
16. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome del QT lungo congenita o familiare o anamnesi familiare di morte improvvisa inspiegabile al di sotto dei 40 anni o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT.
17. Attualmente in trattamento con dosi terapeutiche di warfarin sodico. È consentita l'eparina a basso peso molecolare.
18. Grave infezione attiva al momento del trattamento o un'altra grave condizione medica di base che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere il trattamento del protocollo.
19. Diagnosi nota di virus dell'immunodeficienza umana, epatite B o epatite C.
20. Presenza di altri tumori attivi o storia di trattamento per tumore invasivo ≤5 anni. Sono ammissibili i pazienti con tumore in stadio I che hanno ricevuto un trattamento locale definitivo almeno 3 anni prima e che si ritiene improbabile recidivi. Tutti i pazienti con carcinoma in situ precedentemente trattato (cioè non invasivo) sono idonei, così come i pazienti con anamnesi di cancro della pelle non melanoma.
21. Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.