Studio non interventistico di Kyprolis® in combinazione con Revlimid® e desametasone o desametasone da solo o in combinazione con Darzalex® e desametasone in pazienti affetti da mieloma multiplo (CARO)

La doppia combinazione di lenalidomide (Revlimid®) (R) e desametasone (d) (Rd) così come la doppia combinazione di bortezomib (Velcade®, V) e desametasone (Vd) sono regimi standard per il trattamento di pazienti affetti da MM che hanno ricevuto a almeno una precedente terapia. Dati clinici pubblicati di recente indicano che l'inibitore del proteasoma di nuova generazione carfilzomib (Kyprolis®) (K) può cambiare sostanzialmente il paradigma terapeutico per i pazienti affetti da MM recidivante o refrattario (RRMM).1 Sono stati condotti tre studi cardine che hanno portato all'autorizzazione all'immissione in commercio di carfilzomib in combinazione con lenalidomide e desametasone o in combinazione con desametasone da solo o in combinazione con desametasone e daratumumab per il trattamento di pazienti affetti da MM che hanno ricevuto almeno una precedente terapia.

ASPIRE, NCT010803912 Per confrontare l'efficacia e la sicurezza di carfilzomib in combinazione con Rd (KRd) con la terapia a doppia combinazione Rd, è stato condotto uno studio di fase III randomizzato, multicentrico, in aperto in pazienti con MM recidivato (RMM). Dopo il ciclo 18, carfilzomib è stato interrotto nel braccio KRd, ma successivamente la somministrazione di Rd è stata continuata fino alla progressione della malattia. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di sopravvivenza libera da progressione (PFS) (Hazard Ratio (HR) per progressione o morte, 0,69; p=0,0001). La PFS mediana è stata di 26,3 mesi con il trattamento KRd rispetto a 17,6 mesi con il trattamento Rd. Lo studio dimostra inoltre che carfilzomib migliora il tasso di sopravvivenza globale (OS) dei pazienti a 24 mesi (KRd, 73,3% vs. Rd, 65,0%; HR per morte, 0,79; p=0,04) e il tasso di risposta globale (ORR) (KRd, 87,1% contro Rd, 66,7%; p<0,001). La valutazione obiettiva degli eventi avversi (AE) e degli esiti riferiti dal paziente (PRO) ha rivelato che il rapporto rischio-beneficio è favorevole per la combinazione di tre farmaci KRd.

ENDEAVOR, NCT015688663 Per confrontare l'efficacia e la sicurezza della doppia terapia di combinazione Kd con la doppia terapia di combinazione Vd, è stato condotto uno studio di fase III randomizzato, multicentrico, in aperto in pazienti con RRMM. I pazienti in entrambi i bracci hanno ricevuto il trattamento fino alla progressione. I risultati dell'analisi ad interim pianificata mostrano che lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario PFS (HR per progressione o decesso, 0,53; p<0,0001). La PFS mediana è stata di 18,7 mesi con il trattamento con Kd rispetto a 9,4 mesi con il trattamento con Vd. Inoltre, la terapia di combinazione Kd ha dimostrato la superiorità rispetto alla terapia di combinazione Vd per obiettivi secondari, come ORR (77% vs. 63%; p<0,0001) e durata mediana della risposta (DOR) (21,3 mesi vs. 10,4 mesi). I dati OS non erano disponibili al momento dell'analisi. Nonostante tassi più elevati di insufficienza cardiaca e renale, nonché una maggiore incidenza di ipertensione e dispnea nel braccio Kd, il carfilzomib somministrato come infusione di 30 minuti ha un profilo di sicurezza accettabile, in particolare rispetto agli eventi di neuropatia periferica inferiore. Il numero di pazienti con neuropatia periferica di grado ≥ 2 era significativamente più alto nel gruppo Vd rispetto al gruppo Kd (32% vs. 6%). In conclusione, i dati dello studio ENDEAVOR dimostrano che carfilzomib somministrato in combinazione con desametasone ha un profilo beneficio-rischio favorevole e fornisce un'importante nuova opzione terapeutica per i pazienti con RRMM.

CANDOR, NCT031586884-7 Per confrontare l'efficacia e la sicurezza di carfilzomib in combinazione con desametasone e daratumumab (KdD) con la doppia terapia di combinazione Kd, è stato condotto uno studio di fase III randomizzato, multicentrico, in aperto in pazienti con RRMM. I pazienti in entrambi i bracci hanno ricevuto il trattamento fino alla progressione. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario PFS (HR per progressione o morte, 0,59). La PFS mediana è stata di 28,6 mesi nel braccio KdD e di 15,2 mesi con il trattamento Kd con un tempo mediano di follow-up rispettivamente di 27,8 mesi e 27,0 mesi. Inoltre, il trattamento KdD dimostra tassi di risposta migliorati fornendo risposte più profonde. L'ORR è stata dell'84% (con il 29% di risposta completa (CR) o migliore) per il trattamento KdD e del 75% (con il 10% di CR o migliore) per il trattamento Kd (p=0,0080). La percentuale di CR negativa per la malattia minima residua (MRD) a 12 mesi è quasi 10 volte superiore con KdD (12,5%) rispetto a Kd (1,3%). Nel complesso, il profilo di sicurezza è coerente con i profili di sicurezza noti di ciascun agente, ad eccezione di uno squilibrio negli eventi avversi fatali insorti durante il trattamento, che potrebbe essere parzialmente spiegato da una maggiore esposizione al trattamento, dall'età e dallo stato di fragilità.

Fino ad ora, non sono stati sistematicamente raccolti e analizzati dati reali sull'aderenza, la persistenza, la qualità della vita (QoL) e i modelli di utilizzo, l'efficacia e la sicurezza dei regimi KRd, Kd e KdD da parte dei pazienti. Pertanto, dopo l'approvazione sul mercato di KRd, Kd e KdD come trattamento per i pazienti con MM che hanno ricevuto almeno una terapia precedente, lo scopo del CARO NIS è valutare l'aderenza, la persistenza e la qualità di vita dei pazienti, nonché l'efficacia e la sicurezza di entrambi regimi in un ambiente di vita reale.