Studio sulle dosi elevate per l'escalation di dosi multiple cinesi (MDE). (COTA China PK)

Criterio di inclusione:

• Soggetti di età compresa tra 18 e 74 anni
• Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
• BMI tra 25 e 35 kg/m2
• Intervallo HbA1c dal 7% all'8,5%
• Disposto e in grado di auto-iniettarsi il prodotto sperimentale
• Diagnosi di T2DM con controllo del glucosio gestito con metformina in monoterapia in cui non si è verificato alcun cambiamento significativo della dose (aumento o diminuzione ≥ 500 mg/die) nei tre mesi precedenti lo screening
• Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace dallo screening e fino a 4 settimane dopo l'ultima dose di IP. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'inizio dell'IP e non devono allattare

Criteri di esclusione:

• Anamnesi o qualsiasi condizione esistente che, a parere dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale, metterebbe il soggetto a rischio, influenzerebbe la capacità del soggetto di partecipare o influenzerebbe l'interpretazione dei risultati dello studio e/o qualsiasi soggetto incapace o non disposto a seguire le procedure dello studio
• Qualsiasi soggetto che ha ricevuto un altro prodotto sperimentale come parte di uno studio clinico o un preparato contenente un analogo del GLP-1 negli ultimi 30 giorni o 5 emivite del farmaco al momento dello screening
• La partecipazione a un altro studio di randomizzazione di qualsiasi tipo, è vietata la ripetizione della randomizzazione in questo studio

• Qualsiasi soggetto che abbia ricevuto uno dei seguenti farmaci entro il periodo di tempo specificato prima dell'inizio dello studio (vedere la Sezione 6.5.2 per ulteriori dettagli)

  • Preparati a base di erbe per il controllo del peso corporeo o dell'appetito entro una settimana prima dell'inizio dello screening
  • Farmaci autorizzati per il controllo del peso corporeo o dell'appetito (ad es. orlistat, bupropionnaltrexone, phentermine-topiramate, phentermine, lorcaserin) entro 30 giorni (o 5 emivite del farmaco, qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio dello screening
  • Oppiacei, domperidone, metoclopramide o altri farmaci noti per alterare lo svuotamento gastrico
  • Antimicrobici appartenenti alla classe dei chinoloni (p. es., ciprofloxacina), macrolidi (p. es., claritromicina) o azolici (p. es., ketoconazolo)
  • Qualsiasi cambiamento nel farmaco antipertensivo
  • Aspirina (acido acetilsalicilico) a una dose superiore a 150 mg una volta al giorno
  • Paracetamolo (acetaminofene) o preparati contenenti paracetamolo a una dose giornaliera totale superiore a 3000 mg
  • Integratori di acido ascorbico (vitamina C) con una dose giornaliera totale superiore a 1000 mg
• Sintomi di controllo della glicemia acutamente scompensato (p. es., sete, poliuria, perdita di peso), ipoglicemia grave recente, una storia di diabete mellito di tipo 1 o chetoacidosi diabetica
• Pancreatite acuta (amilasi pancreatica > 1000 IU/L e/o lipasi pancreatica > 600 IU/L) allo screening o storia di pancreatite acuta o pancreatite cronica o livelli sierici di trigliceridi > 11 mmol/L (1000 mg/dL) allo screening
• Gastroparesi di malattia infiammatoria intestinale significativa o altra grave malattia o intervento chirurgico che colpisce il tratto gastrointestinale superiore che può influenzare lo svuotamento gastrico o potrebbe influenzare l'interpretazione dei dati di sicurezza e tollerabilità

• Malattia epatica significativa (ad eccezione di NASH o steatosi epatica non alcolica senza ipertensione portale o cirrosi) e/o soggetti con uno dei seguenti risultati allo screening:

  • Aspartato transaminasi (AST) ≥ 3 × limite superiore della norma (ULN)
  • Alanina transaminasi (ALT) ≥ 3 × ULN
  • Bilirubina totale (TBL) ≥ 2 × ULN
• Funzionalità renale compromessa definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) < 30 ml/minuto/1,73 m2 allo screening (GFR stimato secondo Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) utilizzando MDRD Study Equation IDMS-tracciabile [unità SI]).

• Ipertensione scarsamente controllata definita come:

  • PA sistolica > 160 mmHg
  • PA diastolica o ≥ 90 mmHg Dopo 10 minuti di riposo supino e confermata da misurazioni ripetute allo screening. I soggetti che non soddisfano i criteri di screening della pressione arteriosa possono essere presi in considerazione per l'ABPM di 24 ore a discrezione dello sperimentatore. Saranno considerati idonei i soggetti che mantengono una pressione arteriosa media delle 24 ore < 160/100 mmHg con un abbassamento notturno preservato > 15%.
• Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a 12 derivazioni a riposo o qualsiasi anomalia che possa interferire con l'interpretazione delle modifiche seriali dell'ECG, comprese le modifiche dell'intervallo QT corretto (QTc), secondo il giudizio dello sperimentatore, e gli intervalli QT prolungati corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 450 ms, o storia familiare di segmento QT lungo allo screening
• Prolungamento dell'intervallo PR (PQ) (> 220 msec), secondo intermittente (il blocco di Wenckebach durante il sonno non è esclusivo) o blocco atrioventricolare (AV) di terzo grado o dissociazione AV
• Blocco di branca completo persistente o intermittente. I soggetti con QRS > 110 msec ma < 115 msec sono accettabili se non vi è evidenza di ipertrofia ventricolare o preeccitazione
• Angina pectoris instabile, infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio o ictus entro 3 mesi prima dello screening, o soggetti che sono stati sottoposti a intervento coronarico percutaneo o innesto di bypass coronarico negli ultimi 6 mesi o che devono sottoporsi a queste procedure in quel momento di schermatura
• Insufficienza cardiaca congestizia grave (classe III o IV della New York Heart Association)
• Livello basale di calcitonina ≥ 50 ng/L allo screening o anamnesi/storia familiare di carcinoma midollare della tiroide o sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2)
• Storia di malattia neoplastica nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione del carcinoma basocellulare, del carcinoma cutaneo a cellule squamose adeguatamente trattato o del carcinoma cervicale in situ
• Sintomi di depressione o qualsiasi altro disturbo psichiatrico che richieda un trattamento con farmaci Tuttavia, i soggetti che usano benzodiazepine per ansia cronica o disturbi del sonno possono essere ammessi allo studio
• Storia di grave allergia/ipersensibilità
• Donazione di sangue/plasma entro 1 mese
• Solo per le donne attualmente in stato di gravidanza o allattamento
• Qualsiasi risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B nel siero, l'anticorpo dell'epatite C e l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Storia di dipendenza da sostanze, abuso di alcol o consumo eccessivo di alcol entro 3 anni