PRRT neoadiuvante con Y-90-DOTATOC in pNET (NeoNet)

Le GEP-NET tendono a crescere lentamente (sebbene esistano forme aggressive) e spesso vengono diagnosticate quando hanno già metastatizzato, quando non è più possibile un trattamento radicale.

Il trattamento dei NET è tipicamente multidisciplinare e dovrebbe essere individualizzato in base al tipo di tumore, alla portata e ai sintomi. Gli strumenti terapeutici includono chirurgia, radiologia interventistica e trattamenti medici come analoghi della somatostatina, interferone, chemioterapia, nuovi farmaci mirati e terapia con radionuclidi del recettore peptidico (PRRT) con analoghi radiomarcati della somatostatina [Modlin 2008]. Diversi studi clinici hanno indicato che la PRRT con gli analoghi della somatostatina 90Y-DOTATOC, 177Lu-DOTATATE e 177Lu-DOTATOC, è uno strumento efficace nella gestione dei NET (30% di risposte obiettive con un grande vantaggio in termini di sopravvivenza) che si confronta favorevolmente con i risultati della chemioterapia classica ( fino al 20% di risposte) [Kwekkeboom 2005].

Studi dosimetrici hanno dimostrato che questi radiopeptidi sono in grado di fornire alte dosi di radiazioni ai tumori che esprimono il recettore della somatostatina sst2 e dosi accettabili agli organi normali [Cremonesi 2010]. Gli effetti collaterali, generalmente lievi, possono coinvolgere i reni e il midollo osseo. La protezione renale viene utilizzata per minimizzare il rischio di una riduzione tardiva della funzione [Bodei 2003].

I pazienti vengono selezionati per PRRT sulla base di imaging molecolare con 111In-pentetreotide o, più recentemente, un 68Ga-SSA-PET, come 68Ga-DOTATOC/DOTATATE/DOTANOC [Virgolini 2010], che hanno rivoluzionato l'imaging NET, con una sensibilità complessiva >90%, e specificità che vanno dal 92% al 98% [Ambrosini 2012].

PRRT è un approccio terapeutico innovativo per GEP e NET bronchiali inoperabili o metastatizzati, ben/moderatamente differenziati. Il PRRT nei P-NET ha dimostrato efficacia in termini di risposta obiettiva e impatto sui parametri di sopravvivenza. Poiché la chirurgia è l'unica opzione curativa per i pazienti con GEP-NET, si propone che il trattamento neoadiuvante migliorerà l'esito consentendo la regressione della malattia che consentirà la resezione chirurgica.

L'identificazione della regressione della malattia valutata da un'analisi PCR basata sul sangue delle trascrizioni tumorali neuroendocrine circolanti fornirà informazioni genomiche molecolari obiettive e quantificabili che si aggiungono ai criteri di imaging della regressione. Ciò stabilirà oggettivamente l'efficacia del trattamento PRRT e quindi faciliterà l'identificazione e la selezione delle persone che trarrebbero quindi beneficio dall'intervento chirurgico.

I due radiopeptidi più comunemente usati, 90Y-DOTATOC e 177Lu-DOTATATE, producono tassi di risposta obiettiva complessivi del 15-35%. Particolarmente rilevante è il risultato in termini sia di sopravvivenza libera da progressione che globale, che si confronta favorevolmente con le bioterapie. Il PRRT è generalmente ben tollerato con lieve tossicità, se vengono prese le necessarie precauzioni, come la co-somministrazione di aminoacidi nefroneprotettivi o l'aggiustamento dell'attività somministrata.

Il PRRT nei P-NET ha dimostrato efficacia in termini di risposta obiettiva e impatto sui parametri di sopravvivenza. I tassi di risposta sono >35%, più alti rispetto ai tumori dell'intestino tenue. In particolare, in 342 pazienti con P-NET, su tutta la serie di 1109 pazienti trattati con 90Y-DOTATOC, Imhof ha riportato nel 2011 il 47% di risposte obiettive. Nel 2013, Sansovini ha riportato il 39% di risposte parziali e complete utilizzando 177Lu-DOTATATE a pieno dosaggio, mentre il 60,3% di risposte parziali sono state riportate da Ezziddin nel 2014 utilizzando lo stesso peptide. I tassi riportati di sopravvivenza libera da progressione (PFS) sono > 30 mesi.

Una nuova interessante applicazione per i P-NET è il setting neoadiuvante, che è stato suggerito da sporadici case report che descrivevano il successo della resezione chirurgica in pazienti con P-NET inizialmente inoperabili trattati con PRRT. Tuttavia, questa modalità di trattamento non è stata completamente esplorata in studi dedicati.

Inoltre, sono poche le esperienze che dimostrano il vantaggio del PRRT associato alla chirurgia in un contesto multidisciplinare [Bertani 2014, 2016].