Sicurezza ed efficacia dell'idrogeno come terapia nell'ECPR (HydrogenFAST)

Lo scopo di questo progetto è testare la fattibilità e la sicurezza della somministrazione di idrogeno gassoso (H2) inalato come terapia di salvataggio durante l'arresto cardiaco che richiede la rianimazione cardiopolmonare extracorporea (ECPR, ovvero supporto circolatorio meccanico). Ogni anno, 500.000 pazienti negli Stati Uniti subiscono un arresto cardiaco e un numero crescente di essi viene rianimato mediante ECPR. Tuttavia, le lesioni neurologiche e renali rimangono importanti comorbilità risultanti. La fisiopatologia di queste lesioni spesso devastanti è l'ischemia (inadeguatezza del flusso sanguigno, a volte aggravata dall'ipossiemia) seguita da una brusca riperfusione (inizio del flusso ECMO). Tra i pazienti con cardiopatia congenita (CHD) sottoposti a ECPR, il 52% muore prima della dimissione o soffre di grave compromissione neurologica. La somministrazione di idrogeno biatomico (H2) durante e dopo l'ECPR può ridurre chimicamente i mediatori tossici che danneggiano direttamente le strutture cellulari e migliorare la sopravvivenza neurologicamente intatta.

Dati preclinici. Diversi gruppi hanno descritto che l'inalazione di H2 diminuisce le lesioni quando somministrata a seguito di ictus ischemico, infarto del miocardio e arresto cardiaco nei roditori. Il nostro gruppo ha dimostrato che l'inalazione di H2 al 2,4% per 24 ore a seguito di una lesione sperimentale da ischemia-riperfusione suina (come avviene nell'ECPR) ha migliorato i punteggi neurologici, ridotto le convulsioni, ridotto del 65% il volume della lesione della sostanza bianca T2 e migliorato la creatinina sierica. Studio sulla sicurezza in partecipanti sani. Nell'ambito di un IND avviato dallo sperimentatore, abbiamo esposto 8 partecipanti adulti sani fino a 72 ore di inalazione di H2 al 2,4% tramite cannula nasale ad alto flusso, senza riscontrare effetti avversi sui marcatori della funzionalità epatica, renale, cardiaca o polmonare e nessun sintomo clinicamente significativo riportato . Dopo aver ricevuto una revisione pre-IND favorevole dalla FDA, proponiamo uno studio di fase iniziale a due centri sulla somministrazione di H2 in pazienti con CHD sottoposti a ECPR.

Panoramica dello studio. Proponiamo uno studio randomizzato in fase iniziale intitolato "Hydrogen FAST Trial" (Hydrogen's Feasibility And Safety as a Therapeutic agent). Lo studio avrà una fase di avanguardia di 3 pazienti e 53 pazienti con CHD sottoposti a ECPR assegnati in modo casuale in un rapporto 3:2 (32/21) alle cure abituali più il 2,4% di gas H2 per 72 ore o alle cure abituali. I pazienti verranno reclutati da due siti, il Boston Children's Hospital e il Texas Children's Hospital. Esamineremo principalmente la fattibilità e la sicurezza (eventi avversi gravi, giudicati in modo indipendente), nonché alcuni indicatori di efficacia.

Ipotesi. Endpoint di fattibilità: ipotizziamo che il gas H2 sarà somministrato per> 90% delle prime 72 ore post-arresto nei pazienti così assegnati e sarà sicuro per l'ambiente. Endpoint di sicurezza: ipotizziamo che rispetto ai pazienti che ricevono le consuete cure post-arresto, i pazienti che ricevono H2 non supereranno il tasso di SAE correlato al trattamento del gruppo di cure consuete di> 12,5% nei 30 giorni successivi alla randomizzazione.